Nosiciele Li-Fraumeni: skazani na nowotwór
Autorka: Luiza Łuniewska
Zespół Li‑Fraumeni to predyspozycja genetyczna, która sprawia, że u dzieci mogą rozwijać się rzadkie i agresywne nowotwory, często we wczesnym wieku, a standardowe leczenie wymaga szczególnej ostrożności. Prawdopodobieństwo zachorowania na raka szacuje się na 80 proc.
W wyniku dziennikarskiego śledztwa ujawniono, że prawie 200 dzieci w Europie zostało poczętych przy użyciu nasienia od dawcy, który był nosicielem rzadkiej mutacji genu TP53, związanego z zespołem Li-Fraumeni (LFS) i istotnie podwyższoną podatnością na nowotwory. Nasienie dawcy zostało sprzedane przez Europejski Bank Spermy, który działa w Danii i jest jednym z największych dostawców nasienia w Europie.
Według raportów ten dawca był uznawany za zdrowego i przeszedł rutynowe badania przesiewowe, które nie wykazały żadnej choroby ani nieprawidłowości. Dopiero później odkryto, że jego DNA zawierało mutację TP53, która znajdowała się w części jego plemników – szacunkowo w około 20 proc., i tylko te plemniki niosły wariant, który u potomstwa powodował predyspozycję nowotworową.
Profesor Clare Turnbull z londyńskiego Institute of Cancer Research skomentowała, że sytuacja ta jest efektem „zbiegu dwóch skrajnie rzadkich okoliczności: nosicielstwa mutacji TP53 oraz szerokiego zastosowania materiału tego jednego dawcy”. Ten przypadek odnowił zainteresowanie zespołem Li-Fraumeni, jednym z najlepiej poznanych, ale wciąż trudnych klinicznie zespołów predyspozycji do nowotworów.
Gen TP53 jest często nazywany „strażnikiem genomu”. Koduje białko p53, które pełni funkcję regulacyjną w cyklu komórkowym, uruchamia mechanizmy naprawcze w odpowiedzi na uszkodzenia DNA lub — przy ich niemożności do naprawy — uruchamia programowaną śmierć komórki (apoptozę). Funkcja ta ogranicza powstawanie komórek z uszkodzonym genomem, które mogłyby przekształcić się w nowotworowe.
Zespół Li-Fraumeni (LFS) to dziedziczny stan predyspozycji nowotworowej wywołany mutacją w genie TP53. U nosicieli tej mutacji ryzyko zachorowania na nowotwory jest znacznie wyższe niż w populacji ogólnej, a wiele nowotworów może pojawić się w młodym wieku. Do klasycznych nowotworów należą mięsaki tkanek miękkich i kości, raki piersi, nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, guzy kory nadnerczy czy białaczki.
Mutacje TP53 są dziedziczone autosomalnie dominująco, co oznacza, że już jedna kopia zmutowanego genu w komórkach organizmu zwiększa ryzyko nowotworów i może zostać przekazana potomstwu.
Dlaczego dawca był zdrowy? Mechanizm mozaicyzmu genetycznego
Kluczową informacją wyjaśniającą, dlaczego dawca mógł nie wykazywać żadnych objawów chorobowych, pomimo tego że część jego spermatozoidów niosła mutację TP53, jest pojęcie mozaicyzmu genetycznego.
Mozaicyzm oznacza, że nie wszystkie komórki organizmu noszą tę samą mutację. Mutacja w TP53 mogła powstać w niewielkiej liczbie komórek bardzo wcześnie w rozwoju embrionalnym dawcy, jeszcze zanim jego organizm w pełni się uformował. W wyniku tego procesu pojawiły się dwie linie komórkowe: zdrowa i z mutacją, przy czym dominująca większość komórek organizmu pozostała genetycznie prawidłowa lub zawierała różne proporcje zmutowanych alleli. W praktyce oznacza to, że jego tkanki i narządy mogły funkcjonować normalnie, ponieważ dominująca część organizmu miała prawidłowy TP53. Mutacja mogła natomiast pojawić się w niektórych komórkach rozrodczych (plemnikach) i tam utrwalić się w stosunkowo wysokim odsetku. Tylko takie plemniki przenosiły mutację do kolejnego pokolenia.
Ten rodzaj mozaicyzmu — określany jako gonadalny lub germinalny mozaicyzm TP53 — może nie dawać objawów u nosiciela, ale znacznie zwiększa ryzyko, że część jego dzieci odziedziczy pełen, uogólniony wariant TP53 w każdej komórce organizmu. Mutacja obecna we wszystkich komórkach potomka prowadzi do klasycznego fenotypu LFS i do związanego z tym ryzyka nowotworowego.
Badania naukowe pokazują, że u części pacjentów podejrzenie LFS może być powiązane z takimi właśnie mozaikami TP53 — wariant o niskiej częstotliwości alleli może być trudny do wykrycia standardowymi metodami sekwencjonowania i wymaga szczegółowych analiz z różnych tkanek, by potwierdzić, że jest on obecny.
Zazwyczaj diagnostyka zespołu Li-Fraumeni opiera się na analizie sekwencji genu TP53. Badanie genetyczne umożliwia potwierdzenie mutacji, ustalenie ryzyka u krewnych i wdrożenie odpowiedniego nadzoru. W praktyce test wykonuje się u osób, które zachorowały na nowotwory typowe dla tego zespołu w młodym wieku, u pacjentów z licznymi nowotworami oraz w rodzinach, gdzie pojawiają się powtarzalne przypadki chorób nowotworowych o wczesnym początku. Po potwierdzeniu mutacji opieka nad pacjentem wymaga współpracy zespołów onkologicznych, genetycznych, psychologicznych i lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej.
To właśnie nadzór kliniczny jest jednym z najważniejszych elementów tej opieki. W „Journal of the American Medical Association” eksperci podkreślili, że „zarządzanie osobami z zespołem Li-Fraumeni jest jednym z największych wyzwań współczesnej medycyny”, ale jednocześnie wskazali, że odpowiednio prowadzony program badań przesiewowych może wykrywać zmiany nowotworowe na znacznie wcześniejszych etapach. W ostatnich latach standardem stało się monitorowanie oparte na regularnych badaniach obrazowych, przede wszystkim corocznym rezonansie magnetycznym całego ciała oraz badaniach obejmujących narządy szczególnie narażone. Takie podejście wynika z doświadczenia klinicznego: u nosicieli TP53 nowotwory mogą być agresywne, ale ich wczesne wykrycie realnie wpływa na rokowania.
Jak leczyć nowotwory, by nie wywołać kolejnego raka
Dzieci z mutacją genu TP53 mają podwyższone ryzyko zachorowania nawet na „dorosłe” nowotwory już w bardzo młodym wieku. Najczęściej spotykane nowotwory obejmują guzy nadnerczy, mięsaki tkanek miękkich i kości, rzadkie nowotwory mózgu oraz białaczki, a każdy z nich ma swoją specyfikę i przebieg.
Guzy kory nadnerczy u dzieci z LFS pojawiają się często przed okresem pokwitania i objawiają się zaburzeniami hormonalnymi takimi jak wczesna wirylizacja u chłopców czy przyspieszone dojrzewanie u dziewczynek. Leczenie opiera się przede wszystkim na radykalnym wycięciu guza, a w niektórych przypadkach stosowana jest dodatkowa chemioterapia. Radioterapia jest tu ograniczana ze względu na ryzyko wtórnych nowotworów.
Choroid plexus carcinoma to rzadki, złośliwy guz mózgu, który może prowadzić do wzrostu ciśnienia śródczaszkowego, bólów głowy i wymiotów. U dzieci z LFS CPC wymaga jak najbardziej radykalnej operacji neurochirurgicznej, a stosowanie radioterapii jest ograniczane, aby nie zwiększać ryzyka powstania kolejnych nowotworów. Chemioterapia jest dostosowana do wieku dziecka i rodzaju guza.
Mięsaki tkanek miękkich i osteosarcoma rosną szybko, mogą naciekać sąsiednie tkanki i dawać przerzuty. U dzieci z LFS stosuje się kombinację chirurgii i chemioterapii, natomiast radioterapia jest stosowana ostrożnie i tylko w wyjątkowych sytuacjach, aby nie indukować wtórnych nowotworów.
Białaczki mają typowy przebieg kliniczny, ale terapia wymaga uwzględnienia ryzyka powstania nowych nowotworów po leczeniu genotoksycznym. Stosuje się standardowe protokoły, ale z zachowaniem szczególnej ostrożności w zakresie intensywnych chemioterapii i transplantacji szpiku.
U pacjentów z mutacją TP53 każde uszkodzenie DNA wywołane leczeniem może zwiększać ryzyko powstania kolejnych nowotworów, dlatego lekarze starają się ograniczać radioterapię i bardzo toksyczne chemioterapie, stosując alternatywne schematy i priorytetowo wykonując radykalną operację tam, gdzie jest to możliwe.
Wczesne wykrycie zmian pozwala na ich szybką resekcję i znacząco poprawia rokowanie, co oznacza, że nawet nowotwory rozwijające się szybko w młodym wieku mogą być leczone skuteczniej, jeśli są wykryte w odpowiednim momencie.
Sprawa dawcy nasienia z mutacją TP53 pokazała, jak duże znaczenie ma odpowiednia kontrola materiału wykorzystywanego w procedurach wspomaganego rozrodu. Podniosła też pytania o to, czy powszechne panele badawcze stosowane przez banki gamet powinny zostać rozszerzone o geny predyspozycji nowotworowych, choć takie rozwiązanie budzi w środowisku zarówno poparcie, jak i obawy dotyczące etyki, kosztów i ewentualnych konsekwencji regulacyjnych.
Zespół Li-Fraumeni wciąż pozostaje jednym z najlepiej opisanych, a jednocześnie najbardziej wymagających zespołów predyspozycji nowotworowej. Liczba przypadków wynikająca z niedawnej afery z bankiem nasienia nie zmienia biologii tego zaburzenia, ale nadaje mu nowy kontekst: społeczny, regulacyjny i systemowy. I przypomina, że w genetyce nie istnieje coś takiego jak „rutynowa procedura”, bo nawet pojedyncza mutacja może zmienić życie dziesiątek rodzin.
