Jak starzeją się nasze geny

Czy geny mają swój termin przydatności? W pewnym sensie tak, choć samo DNA nie „starzeje się” dokładnie tak jak człowiek. Z biegiem lat w komórkach gromadzą się uszkodzenia i mutacje, zmienia się sposób odczytywania genów, skracają się telomery, a część komórek zaczyna funkcjonować inaczej niż w młodości. Coraz lepiej potrafimy też zmierzyć tak zwany wiek biologiczny. Okazuje się przy tym, że dwie osoby w tym samym wieku metrykalnym mogą mieć genomy i epigenomy „w różnym wieku”.

AdobeStock

Starzenie nie jest pojedynczym procesem zapisanym w jednym genie. To raczej wielka, trwająca przez całe życie przebudowa naszego materiału genetycznego i sposobu, w jaki komórki z niego korzystają.

Genom nie pozostaje niezmienny

Kiedy mówimy o genach, zwykle myślimy o odziedziczonym zestawie informacji, który otrzymaliśmy od rodziców. Ten zasadniczy zapis rzeczywiście pozostaje w większości taki sam przez całe życie. Nie oznacza to jednak, że DNA wszystkich naszych komórek jest identyczne z DNA, z którym przyszliśmy na świat.

Podczas kolejnych podziałów komórkowych dochodzi do powstawania mutacji somatycznych, czyli zmian w DNA, które nie są dziedziczone przez potomstwo. Ich liczba rośnie wraz z wiekiem. W 2024 r. na łamach „Nature Genetics” opublikowano analizę materiału genetycznego 200 618 osób z brytyjskiego UK Biobank. Badacze wykazali, że liczba komórek krwi zawierających mutacje somatyczne oraz wielkość powstających z nich klonów zwiększały się wraz z wiekiem. Szczególnie interesujące było to, że część zmutowanych komórek uzyskiwała przewagę nad innymi i stopniowo się namnażała. Zjawisko to nazywa się hematopoezą klonalną.

Nie oznacza to jednak, że każda mutacja jest szkodliwa. Wiele zmian pozostaje biologicznie obojętnych. Problem pojawia się wtedy, gdy mutacja daje komórce przewagę i pozwala jej wypierać sąsiednie komórki albo zaburza funkcjonowanie tkanki.

Jeszcze szerszy obraz przyniosło badanie opublikowane w „Nature Genetics”, obejmujące różne prawidłowe tkanki 948 osób. Naukowcy stwierdzili, że u około jednej czwartej badanych występowały klonalne zmiany chromosomalne przynajmniej w jednej tkance, a ich częstość wyraźnie rosła wraz z wiekiem. Co ważne, poszczególne tkanki miały odmienne wzorce takich zmian. Oznacza to, że wraz z upływem czasu nasze ciało staje się genetyczną mozaiką. Komórki tego samego organizmu mogą mieć nieco różniące się od siebie genomy.

DNA mitochondriów również zbiera „ślady czasu”

Na tym nie kończy się historia. Własny materiał genetyczny mają również mitochondria – struktury odpowiedzialne m.in. za produkcję energii w komórkach.

W badaniu opublikowanym w „Nature Genetics” przeanalizowano 2096 klonów komórkowych pochodzących z trzech rodzajów komórek 31 osób. Naukowcy zidentyfikowali 6451 wariantów mitochondrialnego DNA. Większość z nich pojawiała się tylko w pojedynczych klonach, co wskazuje na ich stopniowe, losowe powstawanie w ciągu życia. Autorzy oszacowali także tempo mutacji mitochondrialnego DNA na około 5 × 10⁻⁸ na parę zasad. To ważne, ponieważ mitochondria są szczególnie istotne dla starzenia. Ich zaburzone działanie oznacza nie tylko mniej efektywne wytwarzanie energii, ale może wpływać również na sygnalizację komórkową, śmierć komórki i reakcję na stres.

Jednocześnie nauka coraz ostrożniej podchodzi do prostego twierdzenia, że „mutacje powodują starzenie”. Badanie osób z dziedzicznymi zaburzeniami enzymów odpowiedzialnych za kopiowanie DNA pokazało, że nawet znacznie podwyższona liczba mutacji somatycznych nie prowadzi automatycznie do wszystkich cech przedwczesnego starzenia. 

Geny mogą być te same, ale komórka czyta je inaczej

Starzenie nie polega wyłącznie na tym, że DNA ulega uszkodzeniom. Z wiekiem zmienia się także sposób, w jaki komórki „czytają” zawarte w nim informacje. Ten proces nazywamy starzeniem epigenetycznym.

Jednym z najważniejszych mechanizmów epigenetycznych jest metylacja DNA. Do określonych miejsc w cząsteczce DNA mogą przyłączać się grupy metylowe, wpływając na aktywność genów. Nie zmieniają one samej sekwencji DNA, lecz regulują dostęp komórki do zapisanej w niej informacji. Właśnie na podstawie takich zmian powstały tak zwane zegary epigenetyczne. Analizując wzorce metylacji w określonych miejscach genomu, można oszacować wiek biologiczny organizmu. Niektóre zegary są zaskakująco dokładne.

Badania opublikowane w „Nature Aging” pokazują jednak, że mechanizm tego zegara jest bardziej skomplikowany, niż początkowo sądzono. Analizy przeprowadzone na poziomie pojedynczych komórek wskazały, że starzenie epigenetyczne ma zarówno uporządkowany, regulowany komponent, jak i znaczną część losową. Autorzy wykazali, że część zmian metylacji pojawia się w sposób przypominający proces stochastyczny, czyli częściowo przypadkowy.

Podobne wnioski przedstawili w tym samym numerze „Nature Aging” David Meyer i Björn Schumacher. Ich praca „Aging clocks based on accumulating stochastic variation” wskazuje, że narastająca losowa zmienność epigenetyczna może być jednym z podstawowych elementów biologicznego starzenia. To prowadzi do interesującego wniosku: starzenie nie musi być wyłącznie precyzyjnie zaprogramowanym procesem. Może być także efektem stopniowego narastania drobnych, częściowo przypadkowych zmian.

Zegar biologiczny nie jest wyrokiem

Zegary epigenetyczne wzbudziły ogromne zainteresowanie, ponieważ pozwalają sprawdzić, czy organizm biologicznie wydaje się starszy lub młodszy, niż wynikałoby to z metryki.

Jednym z bardziej zaawansowanych narzędzi jest DunedinPACE. Nie próbuje ono jedynie odpowiedzieć na pytanie, „ile lat ma organizm”, ale jak szybko się starzeje. Algorytm powstał na podstawie wieloletnich obserwacji uczestników Dunedin Study, u których w wieku 26, 32, 38 i 45 lat mierzono 19 wskaźników funkcjonowania organizmu, m.in. układu krążenia, metabolizmu, płuc, nerek i odporności. Następnie informacje te połączono ze zmianami metylacji DNA. DunedinPACE okazał się związany z chorobowością, niepełnosprawnością i ryzykiem zgonu. 

Co ważne, zegar nie mówi: „ten człowiek umrze wcześniej”. Jest raczej statystycznym wskaźnikiem tempa procesów związanych ze starzeniem. Jego wartość polega na tym, że pozwala naukowcom obserwować, czy określone czynniki lub interwencje mogą wpływać na tempo biologicznego starzenia.

W 2026 r. w „Nature Aging” opublikowano analizę 699 uczestników włoskiego badania InCHIANTI, obserwowanych nawet przez ponad dwie dekady. Autorzy sprawdzali, czy zmiany zegarów epigenetycznych w czasie wiążą się z przeżyciem. Wyniki dostarczyły dalszych dowodów, że zmiany tych wskaźników mogą zawierać informacje prognostyczne wykraczające poza sam wiek metrykalny.

Telomery – biologiczne końcówki chromosomów

Jednym z najbardziej znanych mechanizmów związanych ze starzeniem są telomery. To powtarzalne sekwencje DNA znajdujące się na końcach chromosomów. Chronią je przed traktowaniem przez komórkę jak uszkodzonych fragmentów DNA. Przy kolejnych podziałach komórki telomery zwykle się skracają. Kiedy stają się zbyt krótkie lub tracą prawidłową strukturę, komórka może przestać się dzielić albo wejść w stan starzenia komórkowego.

Nie oznacza to jednak, że długość telomerów jest prostym „licznikiem wieku”. Metaanaliza opublikowana w „Ageing Research Reviews” w 2023 r. objęła 414 próbek badawczych i 743 019 osób w wieku od 0 do 112 lat. Wykazała związek między długością telomerów a wiekiem, ale także znaczną zależność wyników od rodzaju tkanki i zastosowanej metody pomiaru. Skracanie telomerów nie przebiegało liniowo przez całe życie.

Co więcej, telomery pełnią także funkcję ochronną przed nowotworami. Jak wskazuje opublikowany w 2026 r. w „Nature Reviews Genetics” przegląd „How telomere attrition protects against cancer”, skracanie telomerów może ograniczać zdolność komórek z potencjalnymi zmianami nowotworowymi do dalszych podziałów. Zatem mechanizm, który przyczynia się do starzenia komórek, jest jednocześnie jednym z zabezpieczeń przed rakiem.

Czy mamy więc „gen długowieczności”?

Jeśli istnieje gen, który gwarantuje długie życie, naukowcy jeszcze go nie znaleźli. Wydaje się natomiast, że na długość życia wpływa bardzo wiele wariantów genetycznych, z których większość ma niewielkie znaczenie. Do najlepiej poznanych należą APOE i FOXO3. Analiza przeprowadzona w ramach konsorcjum CHARGE, obejmująca 6036 osób żyjących co najmniej 90 lat i 3757 osób zmarłych między 55. a 80. rokiem życia, potwierdziła związek APOE i FOXO3 z długowiecznością.

FOXO3 jest szczególnie interesujący, ponieważ uczestniczy w regulacji metabolizmu, odpowiedzi na stres oksydacyjny, naprawy komórek, odporności i utrzymania komórek macierzystych. Nie jest jednak „genem nieśmiertelności”. Jego warianty mogą jedynie zwiększać prawdopodobieństwo zdrowego starzenia w określonych warunkach. Z kolei APOE pokazuje, jak silnie genetyka długowieczności splata się z chorobami. Jeden z wariantów tego genu, APOE ε4, zwiększa ryzyko m.in. chorób sercowo-naczyniowych i neurodegeneracyjnych, wpływając w ten sposób także na długość życia.

Nowsze badania pokazują przy tym, że ważne mogą być nie tylko korzystne warianty genów, ale również brak wariantów szkodliwych. W „Nature Communications” opublikowano badanie osób pochodzenia aszkenazyjskiego, w którym stulatkowie mieli o 11–22 proc. mniej rzadkich mutacji prowadzących do utraty funkcji białek niż grupa kontrolna. Analiza wskazała 35 genów, w których takie potencjalnie szkodliwe warianty występowały u stulatków rzadziej; część wyników potwierdzono w danych UK Biobank.

Współczesna genetyka starzenia odchodzi więc od prostego obrazu, według którego długość życia jest zapisana w DNA jak data na metryce.