Skąd się biorą pęcherzyce?
Autorka: Luiza Łuniewska
Pęcherze na skórze zwykle kojarzą się z oparzeniem, otarciem albo infekcją. Tymczasem u części osób ich przyczyną jest niezwykła pomyłka układu odpornościowego. Organizm, który powinien chronić przed bakteriami, wirusami czy komórkami nowotworowymi, zaczyna atakować własne struktury odpowiedzialne za utrzymanie spójności skóry. W efekcie pojawiają się bolesne pęcherze, nadżerki i przewlekły stan zapalny. Choroby te nazywane są autoimmunologicznymi dermatozami pęcherzowymi.
Jeszcze kilkadziesiąt lat temu lekarze potrafili głównie opisywać ich objawy. Dziś wiadomo, że za pozornie podobnymi zmianami skórnymi kryją się zupełnie różne mechanizmy biologiczne. W jednych chorobach celem ataku są białka łączące komórki naskórka, w innych – struktury zakotwiczające skórę właściwą i naskórek. Rozwój immunologii pozwolił nie tylko dokładniej diagnozować te schorzenia, ale także projektować terapie skierowane przeciwko konkretnym elementom wadliwie działającego układu odpornościowego.
Kiedy organizm niszczy połączenia między komórkami skóry
Jedną z najlepiej poznanych chorób z tej grupy jest pęcherzyca zwykła (pemphigus vulgaris). Jej istotą jest produkcja autoprzeciwciał skierowanych przeciwko desmogleinom – białkom, które odpowiadają za ścisłe przyleganie komórek naskórka.
Naskórek można porównać do konstrukcji zbudowanej z wielu warstw cegieł. Aby taka konstrukcja była stabilna, poszczególne komórki muszą być ze sobą mocno połączone. Rolę biologicznej zaprawy pełnią między innymi desmosomy – mikroskopijne struktury łączące keratynocyty. W pęcherzycy zwykłej układ odpornościowy błędnie rozpoznaje elementy tych połączeń jako zagrożenie. Najważniejszymi celami ataku są desmogleina 3 oraz desmogleina 1. Przeciwciała blokują ich działanie, co prowadzi do rozpadu połączeń między komórkami. Zjawisko to nazywane jest akantolizą. W miejscu utraty spójności powstaje pęcherz.
Charakterystyczne dla pęcherzycy zwykłej jest częste zajęcie błon śluzowych. U wielu pacjentów pierwszym objawem są bolesne nadżerki w jamie ustnej, które mogą pojawić się wiele tygodni lub miesięcy przed zmianami skórnymi. Chorzy często mają trudności z jedzeniem, piciem, a nawet mówieniem. Aktualne przeglądy, między innymi publikowane w czasopiśmie „Nature Reviews Disease Primers”, podkreślają, że pęcherzyca nie jest jedynie chorobą skóry, lecz złożonym zaburzeniem odporności obejmującym limfocyty B, limfocyty T i sieć cytokin regulujących stan zapalny.
Bardzo podobną, jednak odmienną chorobą jest pęcherzyca liściasta (pemphigus foliaceus). W tym przypadku przeciwciała atakują przede wszystkim desmogleinę 1, znajdującą się w bardziej powierzchownych warstwach naskórka. Ponieważ głębiej położona desmogleina 3 pozostaje nienaruszona, błony śluzowe zazwyczaj nie są zajęte. Pęcherze w pęcherzycy liściastej są bardzo powierzchowne i szybko pękają. Pacjenci często ich nie zauważają, lecz zgłaszają się z rozległym złuszczaniem skóry, rumieniem i nadżerkami przypominającymi ciężkie podrażnienie.
Pemfigoid – gdy atakowana jest „kotwica” skóry
Drugą dużą grupę stanowią pemfigoidy, z których najczęstszy jest pemfigoid pęcherzowy (bullous pemphigoid). W przeciwieństwie do pęcherzycy nie dochodzi tu do rozpadu połączeń między komórkami naskórka. Problem znajduje się głębiej – w miejscu, gdzie naskórek łączy się ze skórą właściwą. Za stabilność tego połączenia odpowiadają hemidesmosomy. Można je porównać do mikroskopijnych kotwic przytwierdzających powierzchowną warstwę skóry do głębszych struktur. W pemfigoidzie pęcherzowym układ odpornościowy produkuje przeciwciała przeciwko białkom BP180 (kolagen XVII) oraz BP230. Skutkiem jest stopniowe niszczenie połączenia między naskórkiem i skórą właściwą. Ponieważ pęcherz powstaje głębiej niż w pęcherzycy, jest zwykle napięty, większy i znacznie trudniej pęka.
Pemfigoid pęcherzowy jest obecnie najczęstszą autoimmunologiczną chorobą pęcherzową w krajach rozwiniętych. Najczęściej dotyczy osób starszych, zwykle po 70. roku życia. Chorobie często towarzyszy bardzo silny świąd, który może wyprzedzać pojawienie się pęcherzy nawet o wiele miesięcy. Najnowsze badania pokazują, że rozwój pemfigoidu jest znacznie bardziej skomplikowany niż samo powstawanie autoprzeciwciał. W proces zaangażowane są komórki odpornościowe, takie jak eozynofile i neutrofile, a także układ dopełniacza – grupa białek, które wzmacniają reakcję zapalną. Przeglądy publikowane między innymi w „Molecular Biomedicine” wskazują, że kluczową rolę odgrywają cytokiny, czyli cząsteczki umożliwiające komunikację między komórkami odpornościowymi. Szczególne znaczenie mają szlaki związane z interleukinami IL-4, IL-5 i IL-13.
Ta wiedza otworzyła drogę do nowych metod leczenia. Przez wiele lat podstawą terapii były glikokortykosteroidy, które skutecznie hamują zapalenie, ale u osób starszych mogą powodować poważne działania niepożądane. Obecnie badacze poszukują metod bardziej precyzyjnych, które pozwolą wyłączyć jedynie te elementy układu odpornościowego, które odpowiadają za chorobę.
Jednym z najbardziej obiecujących kierunków są leki biologiczne, takie jak dupilumab czy omalizumab, które wpływają na konkretne szlaki zapalne. Wyniki badań publikowanych w „Journal of the American Academy of Dermatology” sugerują, że u części pacjentów mogą one ograniczać aktywność choroby i zmniejszać zapotrzebowanie na steroidy.
Choroba Duhringa – gdy skóra mówi, co dzieje się w jelicie
Jedną z najbardziej interesujących chorób pęcherzowych jest opryszczkowate zapalenie skóry, znane również jako choroba Duhringa. W przeciwieństwie do wielu innych dermatoz pęcherzowych jej początek nie znajduje się wyłącznie w skórze. Choroba jest ściśle związana z reakcją immunologiczną wywołaną przez gluten i należy do kręgu chorób związanych z celiakią.
U osób predysponowanych genetycznie spożywanie glutenu prowadzi do nieprawidłowej aktywacji układu odpornościowego w jelicie cienkim. Organizm zaczyna wytwarzać przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej – enzymowi, który bierze udział w przetwarzaniu białek. Część tych przeciwciał rozpoznaje również podobne białko obecne w skórze – transglutaminazę naskórkową.
Powstające kompleksy immunologiczne odkładają się w brodawkach skóry właściwej i uruchamiają reakcję zapalną z udziałem neutrofili. To właśnie ona odpowiada za charakterystyczne objawy: drobne, często zgrupowane pęcherzyki, nadżerki i wyjątkowo silny świąd.
Dla wielu pacjentów właśnie świąd jest najbardziej uciążliwym objawem. Często zanim trafią do dermatologa, zdążą rozdrapać większość zmian, dlatego klasyczne pęcherzyki mogą być trudne do zauważenia. Zmiany najczęściej pojawiają się na łokciach, kolanach, pośladkach oraz owłosionej skórze głowy. Badania opisane między innymi w „Nature Reviews Disease Primers” pokazują, że u większości pacjentów można wykazać związek z celiakią, nawet jeśli nie występują typowe objawy jelitowe.
Podstawą leczenia jest dieta bezglutenowa, która stopniowo wygasza nieprawidłową odpowiedź immunologiczną. U części pacjentów konieczne jest jednak dodatkowe leczenie, między innymi dapsonem – lekiem ograniczającym aktywność neutrofili odpowiedzialnych za stan zapalny.
Linijna dermatoza IgA – "jak sznur pereł"
Kolejną jednostką chorobową jest linijna dermatoza IgA. Jej nazwa pochodzi od charakterystycznego obrazu uzyskiwanego w badaniu immunofluorescencyjnym. Wzdłuż błony podstawnej skóry widoczne są złogi przeciwciał klasy IgA ułożone w sposób przypominający linię.
Choroba może wystąpić w każdym wieku. U dzieci określana jest czasem jako przewlekła pęcherzowa choroba wieku dziecięcego. Objawia się pojawianiem się napiętych pęcherzy, często układających się w charakterystyczne pierścienie. Dermatolodzy opisują ten obraz jako „sznur pereł”.
Mechanizm choroby nie jest jeszcze tak dobrze poznany jak w przypadku pęcherzycy czy pemfigoidu. Wiadomo jednak, że przeciwciała IgA kierują odpowiedź immunologiczną przeciwko elementom znajdującym się w obrębie połączenia naskórka ze skórą właściwą. Dochodzi do napływu komórek zapalnych i miejscowego uszkodzenia tkanek.
Szczególne znaczenie kliniczne ma fakt, że choroba może być wywołana przez leki. Najlepiej udokumentowany jest związek z wankomycyną – antybiotykiem stosowanym w leczeniu poważnych zakażeń bakteryjnych. U części pacjentów odstawienie czynnika wywołującego prowadzi do ustąpienia objawów.
Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka
Jedną z najrzadszych dermatoz pęcherzowych jest nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka (epidermolysis bullosa acquisita). Nazwa może kojarzyć się z chorobami genetycznymi, w których skóra jest niezwykle krucha od urodzenia. W tym przypadku przyczyna jest jednak inna – problem pojawia się wskutek autoimmunizacji. Układ odpornościowy zaczyna produkować przeciwciała przeciwko kolagenowi typu VII. To białko tworzy mikroskopijne włókna kotwiczące, które stabilizują połączenie między skórą właściwą a błoną podstawną.
Kiedy te struktury zostają uszkodzone, nawet niewielki uraz mechaniczny może prowadzić do powstawania pęcherzy. Choroba często obejmuje miejsca narażone na tarcie – dłonie, stopy, łokcie i kolana. W niektórych przypadkach gojenie pozostawia blizny lub prosaki, czyli drobne torbiele keratynowe. Diagnostyka wymaga specjalistycznych badań, ponieważ obraz kliniczny może przypominać inne choroby pęcherzowe. Kluczowe znaczenie ma immunofluorescencja oraz analiza rodzaju autoprzeciwciał.
Dlaczego układ odpornościowy atakuje własną skórę?
To jedno z najważniejszych pytań współczesnej dermatologii. Dlaczego organizm, który przez całe życie tolerował własne tkanki, nagle zaczyna traktować je jak zagrożenie? Naukowcy wskazują, że zwykle nie istnieje jedna przyczyna. Choroby pęcherzowe rozwijają się prawdopodobnie w wyniku połączenia predyspozycji genetycznych oraz czynników środowiskowych.
Znaczenie mogą mieć infekcje, urazy skóry, zabiegi chirurgiczne, promieniowanie ultrafioletowe, a także niektóre leki. Szczególnie dużo uwagi poświęcono inhibitorom DPP-4 stosowanym u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badanie opublikowane w „JAMA Dermatology”, obejmujące dużą grupę pacjentów, wykazało związek między stosowaniem tych leków a zwiększonym ryzykiem rozwoju pemfigoidu pęcherzowego.
Coraz więcej badań wskazuje także na znaczenie tak zwanego rozszerzania odpowiedzi immunologicznej (epitope spreading). Początkowo układ odpornościowy może reagować przeciwko jednemu fragmentowi białka. Z czasem atak obejmuje kolejne fragmenty tej samej cząsteczki, a następnie również inne struktury znajdujące się w pobliżu. Proces zaczyna się sam napędzać. Mechanizm ten opisano między innymi w publikacjach na łamach „Current Opinion in Immunology”. Zdaniem badaczy może on tłumaczyć, dlaczego niektóre choroby pęcherzowe mają przewlekły, nawrotowy charakter.
Przyszłość leczenia prawdopodobnie będzie polegała na jeszcze dokładniejszym dopasowaniu terapii do mechanizmu choroby u konkretnego pacjenta. Inaczej będzie leczona osoba, u której dominują przeciwciała przeciwko BP180, inaczej pacjent z przewagą odpowiedzi IgA, a jeszcze inaczej chory z pęcherzycą zależną od desmoglein.
Dzięki badaniom ostatnich dekad coraz lepiej rozumiemy, gdzie dochodzi do błędu i jak można go naprawić. To właśnie ta wiedza sprawia, że choroby kiedyś często śmiertelne dziś coraz częściej stają się
