Tajemnica najstarszej kobiety na świecie

Najstarsza kobieta na świecie nie miała jednego „genu długowieczności”. Analiza jej DNA ujawniła jednak mechanizmy, które mogły chronić organizm przed skutkami niekorzystnych wariantów genetycznych. To kolejny argument za tym, że wyjątkowo długie życie jest raczej efektem złożonej biologicznej odporności niż działania pojedynczego genu.

AdobeStock

Maria Branyas Morera, która zmarła w wieku 117 lat i 168 dni, była jednym z najlepiej udokumentowanych przypadków ekstremalnej długowieczności. Analiza jej genomu, epigenomu, metabolomu, proteomu, układu odpornościowego i mikrobiomu nie ujawniła pojedynczego „genu długowieczności”. Pokazała natomiast współistnienie zaawansowanych zmian związanych ze starzeniem oraz cech mogących chronić przed jego najpoważniejszymi konsekwencjami. 

Maria urodziła się 4 marca 1907 r. w San Francisco. Zmarła 19 sierpnia 2024 r. w Katalonii. Miała 117 lat i 168 dni. W chwili śmierci była najstarszą osobą na świecie. Jej przypadek od kilku lat znajdował się w centrum zainteresowania badaczy starzenia. Za życia pobrano od niej próbki krwi, śliny, moczu i kału, które umożliwiły przeprowadzenie wielopoziomowej analizy biologicznej. Wyniki opublikowano w 2025 r. w „Cell Reports Medicine” w pracy „The multiomics blueprint of the individual with the most extreme lifespan”. Autorzy badania, kierowani przez Eloya Santos-Pujola i Manela Estellera, analizowali m.in. genom, ekspresję genów, białka, metabolity, wzorce epigenetyczne, układ odpornościowy oraz mikrobiom jelitowy. Nie znaleźli jednego mechanizmu, który można byłoby uznać za wyjaśnienie jej długowieczności. Wyniki są jednak interesujące właśnie dlatego, że pokazują złożoność procesu.

Oznaki zaawansowanego starzenia były wyraźne

Analiza telomerów dostarczyła jednego z najbardziej jednoznacznych dowodów na biologiczne zaawansowanie wieku Branyas. Telomery, znajdujące się na końcach chromosomów, skracają się w trakcie kolejnych podziałów komórkowych i są jednym z markerów starzenia komórkowego. U Branyas ich długość była bardzo mała. Średnia wynosiła około 8 kilobaz, a odsetek wyjątkowo krótkich telomerów był wysoki. Nie był to więc przypadek osoby, której wszystkie parametry biologiczne można uznać za „młode” pomimo podeszłego wieku metrykalnego. W badaniu wykazano również zmiany w układzie krwiotwórczym, w tym obecność klonalnej hematopoezy. Zjawisko to polega na zwiększeniu udziału komórek krwi wywodzących się z pojedynczego klonu komórkowego i jest częstsze w starszym wieku. W niektórych sytuacjach wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób hematologicznych oraz sercowo-naczyniowych.

Branyas nie chorowała jednak na nowotwór ani rozpoznaną chorobę neurodegeneracyjną. Wśród jej problemów zdrowotnych znalazły się m.in. rozstrzenie oskrzeli, uchyłek przełyku i choroba zwyrodnieniowa stawów. Analizy przeprowadzone przez badaczy wskazywały za to na stosunkowo niski poziom przewlekłego stanu zapalnego oraz korzystne cechy metaboliczne. Jej profil lipidowy był korzystny, a niektóre parametry związane z odpowiedzią immunologiczną pozostawały zachowane mimo bardzo zaawansowanego wieku.

Obserwacje te wpisują się w jedno z ważnych pytań współczesnej gerontologii: czy osoby osiągające ekstremalną długość życia starzeją się wolniej, czy raczej są bardziej odporne na choroby, które zwykle towarzyszą starzeniu? Wyniki dotyczące Branyas nie pozwalają oczywiście rozstrzygnąć tego pytania. Wskazują jednak, że oba procesy – starzenie biologiczne oraz rozwój chorób związanych z wiekiem – nie są tożsame.

Poszukiwania „genu długowieczności” trwają od lat

Badania genetyczne osób długowiecznych prowadzone są od kilkudziesięciu lat. Jednym z najlepiej poznanych kandydatów jest FOXO3. Gen ten uczestniczy w regulacji wielu procesów komórkowych – w tym odpowiedzi na stres – a także metabolizmu oraz szlaków sygnałowych związanych z insuliną i IGF-1. W 2008 r. zespół z „New England Centenarian Study” wykazał związek określonych wariantów FOXO3A z wyjątkową długowiecznością u mężczyzn pochodzenia japońskiego. Wyniki zostały następnie częściowo potwierdzone w innych populacjach.

Drugim ważnym genem jest APOE, związany m.in. z metabolizmem lipidów. Wariant ε4 tego genu jest jednym z najlepiej poznanych genetycznych czynników ryzyka choroby Alzheimera i wiąże się również z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Znaczenie obu genów potwierdzono m.in. w analizie przeprowadzonej przez CHARGE Longevity Working Group, opublikowanej w „Journal of Gerontology: Series A”. Badacze wykazali związek wariantów FOXO3 i APOE z długowiecznością. Nie oznacza to jednak, że można je uznać za geny odpowiadające za długość życia. Ich wpływ jest stosunkowo niewielki, a wynik zależy od populacji i innych czynników genetycznych.

Współczesne badania coraz wyraźniej wskazują, że długowieczność jest cechą poligeniczną. Oznacza to, że wpływa na nią wiele wariantów genetycznych, z których każdy może mieć niewielki efekt. Znaczenie tych wariantów jest dodatkowo modyfikowane przez środowisko, styl życia oraz występowanie chorób.

Stulatkowie mogą być chronieni przed szkodliwymi wariantami

Interesujący kierunek badań przedstawił w 2024 r. zespół Kejuna Yinga, José P. Castro i Vadima Gladysheva. Wyniki opublikowano w „Nature Communications”. Badacze przeanalizowali dane genetyczne 637 osób ze społeczności Żydów aszkenazyjskich, które osiągnęły wyjątkowo zaawansowany wiek. W badaniu uwzględniono również 917 ich potomków oraz 595 osób z grupy kontrolnej. Analizowano rzadkie warianty powodujące utratę funkcji genów (loss-of-function variants). Stwierdzono, że osoby długowieczne miały mniejsze obciążenie tego rodzaju wariantami niż uczestnicy z grupy kontrolnej – różnica wynosiła około 11–22 proc. Autorzy wskazali 35 genów, w których warianty utraty funkcji występowały rzadziej u stulatków. Część wyników udało się zweryfikować w niezależnych danych brytyjskiego Biobanku. Innymi słowy, korzystny profil genetyczny może wynikać nie tylko z obecności wariantów ochronnych, ale również z mniejszego obciążenia wariantami szkodliwymi.
 

Szpik a długowieczność

Szpik kostny nie jest tylko miejscem produkcji krwinek. To niezwykle złożony ekosystem, w którym komórki macierzyste, naczynia, komórki odpornościowe, nerwy i tkanka kostna nieustannie wymieniają sygnały. Badania ostatnich lat sugerują, że sposób, w jaki starzeje się ten układ, może wpływać na kondycję całego organizmu

Szczególne znaczenie mają badania tzw. semi-supercentenarians, czyli osób, które przeżyły co najmniej 105 lat, oraz supercentenarians, które przekroczyły 110 lat. W 2021 r. Paolo Garagnani i współpracownicy opublikowali w „GeroScience” analizę całych genomów osób osiągających ekstremalny wiek. Badacze interesowali się zarówno wariantami odziedziczonymi, jak i zmianami zachodzącymi w komórkach w ciągu życia. To drugie zagadnienie jest szczególnie istotne. Genom nie pozostaje bowiem niezmieniony przez całe życie. W komórkach pojawiają się mutacje somatyczne, będące następstwem m.in. błędów podczas replikacji DNA i działania czynników uszkadzających materiał genetyczny. W przypadku osób, które przeżywają ponad sto lat, organizm musi przez dziesięciolecia radzić sobie z kumulacją takich uszkodzeń. Dlatego badania ekstremalnej długowieczności coraz częściej obejmują nie tylko genom germinalny, czyli odziedziczony po rodzicach, ale również genom somatyczny, epigenom i mechanizmy naprawy DNA.

Branyas nie miała klasycznego „profilu długowieczności”

Analiza genomu Marii Branyas również nie przyniosła prostego rozwiązania. Badacze wykryli kilka rzadkich wariantów, których nie obserwowano w wykorzystanej populacji porównawczej. Dotyczyły one m.in. genów związanych z funkcjonowaniem układu odpornościowego, układu nerwowego i metabolizmu. Nie znaleziono jednak dowodu na istnienie wariantu, który można byłoby uznać za przyczynę jej długowieczności. Co więcej, Branyas nie posiadała jednego z najbardziej znanych wariantów FOXO3 wiązanych w badaniach populacyjnych z długowiecznością. Nie jest to sprzeczność. Jeśli długowieczność ma charakter poligeniczny, pojedynczy wariant może zwiększać lub zmniejszać prawdopodobieństwo osiągnięcia zaawansowanego wieku, ale nie jest do tego konieczny. Właśnie dlatego badania pojedynczych stulatków są przede wszystkim źródłem hipotez. Dopiero analiza dużych grup osób o podobnie ekstremalnym fenotypie pozwala określić, które obserwacje mają znaczenie statystyczne i biologiczne.

Jej przypadek dobrze pokazuje, że ekstremalna długowieczność może być związana z jednoczesnym występowaniem zaawansowanych zmian starzeniowych i względnie dobrego funkcjonowania mechanizmów chroniących przed chorobami wieku podeszłego. To także kierunek, w którym zmienia się współczesna gerontologia. Zamiast szukać jednej przyczyny starzenia, badacze analizują sieć procesów obejmujących m.in. stabilność genomu, regulację epigenetyczną, funkcję mitochondriów, odporność, przewlekły stan zapalny, metabolizm i mikrobiom.

Wyjątkowo długie życie prawdopodobnie nie jest konsekwencją jednego „szczęśliwego” genu. Bardziej prawdopodobne jest współdziałanie wielu wariantów, w tym takich, które zmniejszają ryzyko chorób związanych z wiekiem, oraz mechanizmów pozwalających organizmowi skutecznie radzić sobie z uszkodzeniami powstającymi w ciągu życia.