Chemioterapią nie tylko w nowotwory
Pacjenci boją się chemioterapii i jej skutków ubocznych. Tymczasem skierowania na leczenie cytostatykami coraz częściej wystawiają reumatolodzy, neurolodzy czy dermatolodzy, i to z zupełnie innych wskazań niż nowotworowe.
Choć w potocznym rozumieniu chemioterapia kojarzona jest głównie z leczeniem raka, w rzeczywistości oznacza podawanie związków chemicznych zdolnych wybiórczo uszkodzić sprawcę choroby przy możliwie małym uszczerbku dla gospodarza. Termin ukuł Paul Ehrlich, opisując w 1907 r. ideę „magic bullet” – preparatu, który „trafia w patogen jak zaczarowany pocisk, omijając komórki gospodarza”. Jego arsfenamina (Salvarsan) wykorzystywana była głównie przeciwko kile i w zwalczaniu zakażeń.
Kamieniem milowym w rozwoju chemioterapii była przypadkowa obserwacja poczyniona po eksplozji amerykańskiego statku przewożącego iperyt azotowy, który zatonął we włoskim porcie Bari w 1942 r. w następstwie niemieckiego nalotu. U marynarzy – rozbitków z tego statku – stwierdzono zaburzenia krwiotworzenia. Ten fakt doprowadził do odkrycia pierwszego cytotoksycznego leku przeciwnowotworowego, jakim był chlorowodorek chlorometyny – nitrogranulogen. Dlatego rok 1942 uważa się za początek chemioterapii chorób nowotworowych. W Polsce chemioterapię zaczęto stosować w latach 50. XX wieku.
Pionierską chemioterapię prowadzono u chorych na chłoniaki Hodgkina, a potem inne nowotwory układu krwiotwórczego, w których leczeniu nie znajdowała zastosowania ani chirurgia, ani radioterapia. Dla tej grupy chorych pojawienie się chemioterapii i jej rozwój były długo oczekiwanym ratunkiem, nawet jeśli był on w postaci „czerwonej chemii” – szczególnie nielubianej przez pacjentów ze względu na przykre działania niepożądane, takie jak wypadanie włosów, wymioty czy biegunki.
Zastosowanie to kwestia dawki
Wkrótce okazało się, że chemioterapia może pomóc nie tylko w nowotworach. Naukowcy odkryli, że te same cząsteczki, które w wysokich dawkach blokują dzielenie się komórek nowotworowych, w małych dawkach mogą wyciszać nadmierną odpowiedź układu odporności. Metotreksat (MTX) – antagonista kwasu foliowego wprowadzony pierwotnie do terapii białaczek – już w latach 80. XX w. stał się parasolowym lekiem przeciwzapalnym w reumatologii, przy dawkach kilkunastokrotnie niższych niż onkologiczne.
„Przełomem w leczeniu RZS było wprowadzenie metotreksatu; dziś to złoty standard zgodny z zaleceniami EULAR i ACR” – podkreśla na łamach Termedii dr n. med. Piotr Ligocki. Aktualne europejskie rekomendacje z 2023 r. przypominają, że MTX powinien być częścią pierwszej strategii leczniczej przy świeżo rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniu stawów, a szybkie osiągnięcie remisji poprawia rokowanie narządowe i przeżycie. Co istotne, w dawkach reumatologicznych (< 30 mg/tydz.) związek nie działa już jako bezpośredni cytostatyk – kluczowa staje się akumulacja poliglutaminianów w limfocytach i wzrost stężenia adenozyny, które łagodzą zapalenie.
Podobną logikę – silna immunosupresja, ale krótkimi pulsami – wykorzystano przy najcięższych postaciach toczniowego zapalenia nerek. Klasyczny schemat wysokodawkowych wlewów cyklofosfamidu, opisany jeszcze w latach 70. XX w., ustępuje dziś miejsca terapiom wielolekowym, ale ten popularny cytostatyk wciąż pozostaje fundamentem.
„Rekomendacje z 2024 r. przesuwają punkt ciężkości z prostej indukcji i podtrzymania na koncepcję długotrwałej terapii skojarzonej; w aktywnym zapaleniu nerek nadal stosujemy małe dawki cyklofosfamidu w połączeniu z belimumabem lub mykofenolanem” – wyjaśnia prof. Lisa Sammaritano, główna autorka nowych wytycznych ACR (American College of Rheumatology). Dodaje, że dzięki temu spada ryzyko schyłkowej niewydolności nerek.
Cytostatyki w neurologii i dermatologii
Chemioterapia znalazła też trwałe miejsce w neurologii. Mitoksantron, antracyklinowy inhibitor topoizomerazy II, po udokumentowaniu wpływu na limfocyty T i B został zarejestrowany dla wtórnie postępującego i szybko rzutującego stwardnienia rozsianego.
„Gdy interferony zawodzą, proponujemy kilkunastominutowe wlewy mitoksantronu co trzy miesiące przez dwa, dwa i pół roku – leczenie hamuje rozwój choroby przy akceptowalnym profilu działań niepożądanych” – tłumaczy w „Pulsie Medycyny” dr Beata Zakrzewska‑Pniewska z kliniki neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
Choć limit kumulacyjnej dawki (100 mg/mkw.) i potencjalna kardiotoksyczność wymuszają ścisły monitoring, lek pozostaje cenną – i relatywnie tanią – „chemioterapią” dla schorzenia o podłożu autoimmunologicznym.
Mniej spektakularne, lecz codzienne zastosowania cytostatyków spotykamy w dermatologii. Jeśli brodawki wirusowe nie znikają mimo mrożenia czy maści, można w nie wstrzyknąć mikroskopijne ilości bleomycyny. Polska analiza z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego pokazała, że w tak uciążliwych przypadkach skuteczność sięgała 78–85 proc. Zabieg jest nieco bolesny – trzeba podać znieczulenie miejscowe – ale dzięki temu wielu pacjentów odzyskuje komfort chodzenia. Działanie przeciwwirusowe bleomycyny ma więc charakter swoistej mikro‑chemioterapii skierowanej przeciwko HPV w obrębie skóry, możliwe dzięki precyzyjnej podaży bardzo małej dawki.
Chemia czyści organizm biorcy
Kolejną dziedziną jest transplantologia. Przed przeszczepem szpiku lekarze muszą „wyczyścić” własny układ odpornościowy pacjenta, żeby nie odrzucił obcych komórek. Używają w tym celu niskich stawek dobrze znanych cytostatyków: busulfanu, cyklofosfamidu, treosulfanu czy fludarabiny. Dawki i schematy różnią się od onkologicznych, gdyż nie mają na celu zniszczenia guza, lecz immunologiczne „wyciszenie” biorcy i zrobienie miejsca dla obcego szpiku. Podobnie cytostatyki z grupy alkilatorów w małych dawkach wykorzystuje się do leczenia ciężkich zapaleń naczyń (granulomatoza z ziarniniakami, mikroskopowe zapalenie) lub rozsianej sarkoidozy, gdzie krótki puls cyklofosfamidu może wyprowadzić chorego z ostrej fazy choroby i pozwolić przejść na bezpieczniejsze leczenie podtrzymujące.
Wspólnym mianownikiem tych pozanowotworowych wskazań jest dawka: działanie immunomodulacyjne cytostatyków pojawia się przy stężeniach nieosiągających progu masywnego uszkodzenia funkcji szpiku. Farmakokinetyka metotreksatu pokazuje to najlepiej – w reumatologii wystarcza średnio 25 mg raz w tygodniu, gdy w onkologii podaje się nawet 12 g/mkw. w ciągłym wlewie. Zmienia się też sposób monitorowania: zamiast liczyć neutrofile co dzień, lekarz zwraca uwagę na transaminazy, profil lipidowy czy densytometrię kości, a pacjent odpisuje w kwestionariuszach aktywności choroby. Ta „mini‑chemioterapia” rzadko wymusza hospitalizację, co odczarowuje w oczach chorych przerażające skojarzenia z cytotoksycznymi kroplówkami.
O ile rozwój terapii celowanych daje nadzieje na leczenie skuteczniejsze i obarczone mniejszą ilością skutków ubocznych, to leki uznawane kiedyś za „chemię typowo onkologiczną” nadal pozostają niezastąpione tam, gdzie trzeba szybkiej i silnej, a jednocześnie taniej immunosupresji. Zwłaszcza że doświadczenie zdobyte przez dekady leczenia raka – kontrola nudności, profilaktyka agranulocytozy, wsparcie psychologiczne – znacznie podnosi bezpieczeństwo terapii.
Chemioterapia w XXI w. przestała być monolitem – to raczej wachlarz strategii, w którym ta sama cząsteczka, w zależności od dawki, schematu i wskazania, może zabijać raka, wyciszać autoimmunizację, przygotować do przeszczepu lub unicestwić wirusa brodawczaka w skórze. Jej historia przypomina spiralę: od „magicznego pocisku” Ehrlicha, przez erę cytostatyków onkologicznych, po współczesny renesans „chemioterapii” w chorobach zapalnych. Zdaniem wielu badaczy, droga ta potwierdza, że największym wyzwaniem na przyszłość pozostaje nie tyle odkrywanie coraz to nowych związków, ile nauka korzystania z już poznanych w sposób bardziej selektywny, bezpieczny i zindywidualizowany.
