Polscy naukowcy na tropie nowych leków w SM i chorobie Crohna

Udało nam się wykazać, że białka „mimiczne” mogą skutecznie łagodzić objawy chorób o podłożu zapalnym. Teraz przed nami kolejne etapy badań, które obejmą badania przedkliniczne, a następnie przejście do badań klinicznych. Liczymy na to, że przyniesie to przełomowe zmiany w leczeniu przewlekłych schorzeń, m.in. stwardnienia rozsianego i choroby Leśniowskiego Crohna - mówi dr hab. Katarzyna Donskow-Łysoniewska, prof. UŁa z Zakładu Immunoterapii Eksperymentalnej Wydziału Medycznego Uczelni Łazarskiego.

Zajmuje się pani badaniem pasożytów, a ostatnie pani odkrycia okrzyknięte zostały przełomowymi. Proszę o nich opowiedzieć.

Nasze badania koncentrują się na identyfikacji białek immunomodulujących produkowanych przez pasożyty. Żeby lepiej zrozumieć niezwykłość tych białek warto najpierw wyjaśnić sposób funkcjonowania pasożyta w żywicielu. Niektóre z pasożytów mają doskonałą zdolność dostosowania się do swoich żywicieli - generują szereg mechanizmów wpływających na aktywność układu odpornościowego i fizjologię, a nawet behawior sowich żywicieli. Dzieje się tak dlatego, że formy dojrzałe pasożyta i pewne  stadia rozwojowe są w pełni uzależnione od swojego żywiciela - poza nim nie są w stanie przetrwać. Cykle rozwojowe niektórych pasożytów są bardzo skomplikowane, część cyklu ma miejsce w środowisku zewnętrznym, gdzie pasożyty są narażone na wiele niekorzystnych czynników, co sprawia, że tylko nieliczne z nich przetrwają ten etap i trafią do swojego żywiciela. Dlatego tak istotny jest etap rozwoju pasożyta w żywicielu i stąd wynika strategia manipulowania układem odpornościowym tak, żeby pozostać w organizmie nierozpoznanym. Pasożyty produkują i uwalniają w organizmie żywiciela szereg czynników, które działają immunomodulująco, czyli manipulują układem odpornościowym w taki sposób, który pozwala im jak najdłużej pozostać w organizmie żywiciela, co z kolei gwarantuje im wygenerowanie kolejnych pokoleń. 

Mimo wszystko jednak organizm jakoś się broni przed nimi?

Układ odpornościowy generuje przeciwko pasożytowi, który trafia do organizmu, szereg mechanizmów obronnych, które ten często skutecznie hamuje. Dotyczy to także mechanizmów odpowiedzialnych za utrzymanie przewlekłej reakcji zapalnej. Te mechanizmy szczególnie nas zainteresowały – obecnie choroby o podłożu zapalnym są niezwykle powszechne. Od lat naukowcy zajmują się identyfikowaniem białek pasożytów, które mogłyby znaleźć zastosowanie w hamowaniu przewlekłych stanów zapalnych - przede wszystkim w chorobach autoimmunologicznych.

Dlaczego kobiety częściej zapadają na choroby autoimmunologiczne?

To kobiety cierpią na 80 proc. chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń czy reumatoidalne zapalenie stawów. Skąd taka prawidłowość? Nowe badanie przeprowadzone na samcach myszy, którego wyniki opublikowano na łamach „Cell”, pokazuje, że powłoka molekularna zwykle znajdująca się na połowie chromosomów X u kobiet – ale nie u mężczyzn – może wywoływać niepożądane odpowiedzi immunologiczne.

Nasz zespół pracuje nad identyfikacją białek immunomodulujących od wielu lat. Rozpoczynaliśmy nasze badania od charakterystyki mechanizmów odpowiedzi immunologicznej wzbudzanej przez nicienie jelitowe zarówno w przebiegu zarażenia u zwierząt zdrowych, jak i w przebiegu zarażenia u zwierząt z zaindukowanymi chorobami autoimmunizacyjnymi. Kolejnym etapem badań była identyfikacja białek pasożyta odpowiedzialnych za obserwowane mechanizmy. W tych badaniach udało nam się zidentyfikować bardzo interesujące białka, które nazwaliśmy mimikami. Są to białka pasożytnicze o właściwościach immunomodulacyjnych,  naśladujące białka żywicielskie.  

Proszę wyjaśnić jak to działa

Generalnie efektywność biologiczna i terapeutyczna białek zależy od siły ich wiązania do targetów molekularnych. Mimiki o te targety molekularne bardzo skutecznie konkurują z czynnikami żywicielskimi, które naśladują. Łącząc się z takim targetem, nie tylko blokują oddziaływanie czynnika żywicielskiego, ale także zmieniają aktywność komórki w wyniku zmian aktywności ścieżek sygnałowych. Co ważne: każdy mimik oddziałuje na kilka typów komórek układu odpornościowego zaangażowanych w proces zapalny. Jest to zupełnie inny mechanizm działania niż w większości proponowanych terapii w chorobach autoimmunologicznych, które opierają się na wiązaniu i neutralizacji pojedynczych czynników zaangażowanych w reakcję zapalną. 

Nieswoiste choroby zapalne jelit: zmiany w leczeniu, które cieszą

Choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego to nie tylko ból brzucha, biegunki i osłabienie. Podczas zaostrzeń nie da się normalnie żyć, chory może trafić na stół operacyjny, może dojść do niepełnosprawności. Ale medycyna nie jest już bezradna, a dzięki nowoczesnym lekom często udaje się zapobiec powikłaniom. Dowiedz się więcej.

To powoduje, że mimiki mogą stanowić propozycję zupełnie innego podejścia terapeutycznego opartego na mechanizmie plejotropowym- oddziałującym na przebieg reakcji zapalnej oraz promowanie ogólnoustrojowej homeostazy. Jest to niezwykle istotne, bo jak wiemy przewlekły stan zapalny, jest procesem złożonym i blokowanie jednego czynnika prozapalnego nie jest wystarczające do skutecznego wygaszenia procesu chorobowego. 
Mimiki są „produktem” ewolucji - w związku z tym nie wykazują toksyczności. Ma to istotne znaczenie. Choroby autoimmunologiczne dotykają coraz młodszych osób - diagnozowane są już nawet u dzieci, co oznacza, że terapia często trwa całe życie. A zatem podstawowym wyzwaniem medycznym jest opracowanie terapii o jak najmniejszej toksyczności. Zastosowanie mimików może być przełomowym podejściem w terapii chorób autoimmunologicznych opartym na naturalnym, stworzonym przez ewolucję mechanizmie działania.

W jakich chorobach mogą znaleźć zastosowanie?

Obecnie pracujemy nad dwoma głównymi grupami mimików o odmiennym mechanizmie działania. Pierwsza grupa, jak wykazaliśmy w badaniach in vivo z udziałem zwierząt, wykazuje potencjał w hamowaniu stanów zapalnych jelit – w chorobie Leśniowskiego -Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Druga grupa celuje przede wszystkim w mechanizmy związane z patogenezą stwardnienia rozsianego oraz łuszczycy. Oczywiście dalsze badania zakładają weryfikację zdolności otrzymanych mimików do hamowania stanu zapalnego w innych chorobach o podłożu zapalnym, a także identyfikację kolejnych mimików.

Choroby jelit to narastający problem. Terapie są, ale to nie wszystko

Pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (NChZJ) będzie przybywać ze względu  chociażby na złe nawyki żywieniowe. Do tego brakuje indywidualnego podejścia, skoordynowanej opieki oraz najnowszych terapii. Czego jeszcze? Wsparcia żywieniowego, edukowania społeczeństwa, Karty Pacjenta z NChZJ, poradni nie tylko psychologicznych, ale też stomijnych. Ponadto w refundacji wciąż jest za mało leków. 

Czy skoro mówimy o pasożytach jelitowych to oznacza, że cała reakcja rozgrywa się w jelicie?

Nie zawsze. W zależności od mechanizmu działania mimika możemy mieć do czynienia z hamowaniem reakcji zapalnej lokalnie w jelicie, czyli tam, gdzie przebywa „robak”, lub w tkankach niezwiązanych z lokalizacją pasożyta poprzez wpływ na mechanizmy regulacyjne, w tym między innymi indukcję limfocytów regulatorowych, które w konsekwencji mogą ograniczać stan zapalny np. w tkance nerwowej w stwardnieniu rozsianym. 

A czy w innych chorobach autoimmunologicznych, np. alergiach też będzie można je wykorzystać?  

Pasożyty, zwłaszcza nicienie jelitowe, mogą łagodzić alergie i astmę, modulując układ odpornościowy i hamując stan zapalny. W toku ewolucji wykształciły zdolność tłumienia nadreaktywnej odpowiedzi immunologicznej żywiciela, co może przekładać się na łagodzenie objawów także innych chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) czy toczeń rumieniowaty. W tych schorzeniach mimiki mogą wykazać potencjał terapeutyczny – zarówno jako samodzielne podejście, jak i w roli terapii wspomagających.

RZS: po co szybka diagnoza choroby, która nie zniknie?

Na jakim etapie są te badania?

Badania nad wspomnianymi mimikami są zaawansowane. To nie jest odkrycie, którego dokonaliśmy w ciągu jednego dnia, ale efekt wielu lat pracy i szeregu przeprowadzonych eksperymentów. Najbardziej zaawansowany w rozwoju mimik został zsyntetyzowany, potwierdziliśmy aktywność biologiczną uzyskanego białka rekombinowanego, znamy mechanizm jego działania w komórkach oraz efekt terapeutyczny in vivo. Pozwoliło to na wytypowanie celu terapeutycznego do weryfikacji w kolejnym etapie badań. Jesteśmy więc w momencie przełomowym, zakończyliśmy etap badań laboratoryjnych i stoimy u progu badań przedklinicznych. 
Na badania przedkliniczne składa się głównie ocena skuteczności terapeutycznej białek w modelach zwierzęcych, określenie profilu farmakokinetycznego i biodystrybucji oraz badania potwierdzające bezpieczeństwo mimików (badania toksykologiczne). Są to badania wysokokosztowe, które wykonywane są w certyfikowanych ośrodkach zewnętrznych. Jeżeli  potwierdzą one skuteczność i bezpieczeństwo, białko będzie przygotowywane do pierwszej fazy badań klinicznych, czyli z udziałem ludzi.

Jeśli tak się stanie, kiedy można spodziewać się leku?

To zależy od tego, jak szybko rozpoczniemy wspomniane badania przedkliniczne, które z kolei wymagają finansowania ze strony inwestorów. Jeśli uda się je rozpocząć jak najszybciej, możemy zaryzykować stwierdzenie, że za ok. 5-6 lat terapia mogłaby być dostępna dla osób uczestniczących w drugiej fazie badań klinicznych.

Z badania klinicznego zawsze można się wycofać

Jak wygląda badanie kliniczne? Kto może wziąć w nim udział? Czego się spodziewać? Przeciętny obywatel niewiele wie na ten temat. Udział w badaniach klinicznych może dawać duże korzyści pacjentom. Ich prawa gwarantowane są międzynarodowymi i krajowymi regułami.

Jest zainteresowanie ze strony rynku?

Zainteresowanie lekami, które miałyby zastosowanie w chorobach autoimmunologicznych, jest ogromne i nie jest tajemnicą, że większość firm farmaceutycznych intensywnie pracuje nad opracowaniem leków skutecznie hamujących przewlekły stan zapalny. Pomimo ogromnych wydatków na ten cel, wykorzystywania zaawansowanych narzędzi biologii molekularnej i narzędzi bioinformatycznych - wciąż nie mamy skutecznych leków, które w długoterminowym stosowaniu byłyby bezpieczne. W Polsce bardzo mały odsetek pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi otrzymuje leczenie biologiczne - znacznie w tej kwestii odstajemy od reszty Europy. Dlatego każda terapia, która mogłaby być rozwijana w Polsce, stanowi realną szansę dla polskich pacjentów na dostęp do innowacyjnych metod leczenia.

Jak polskie badania wypadają na tle światowym?

Jest kilka jednostek naukowych, w tym w Stanach Zjednoczonych i Szkocji, które pracują nad identyfikacją czynników immunomodulujących pochodzenia pasożytniczego i kilka takich czynników zostało zidentyfikowanych i opisanych. Biorąc pod uwagę charakterystykę zidentyfikowanych przez nas białek, skupiliśmy się nad określeniem wpływu mimików na różne typy komórek i mechanizmy zaangażowane w przebieg reakcji zapalnej. Okazało się, że mimiki są białkami wyjątkowymi. Wykazują plejotropowość działania i wysoki profil bezpieczeństwa, co klasyfikuje je jako bardzo dobre narzędzie do hamowania przewlekłego stanu zapalnego na wielu poziomach.  O ile mi wiadomo  w Polsce tylko nasz zespół zajmuje się mimikami. 

Czy tego typu odkrycia to kwestia wyczucia? Przypadkowego wpadnięcia na jakiś pomysł? Co zdecydowało, że skupiliście się na tych konkretnie białkach?

Ostatnio spotkałam się ze stwierdzeniem, że mam ogromną wiarę w mimiki. To prawda, - wierzę w potencjał mimików, opierając się na wynikach naszych badań, a nie ukrywam, że za wykazaniem potencjału mimików stoi ogrom pracy całego zespołu, wspierany przez nieustanną fascynację zdolnościami pasożytów do wyrafinowanej manipulacji w celu przetrwania. W dzisiejszych czasach wielu naukowców wielokrotnie zmienia swoje zainteresowania badawcze - wchodzą w nowe tematy i projekty, często z uzasadnionych powodów finansowych. W „warsztacie” laboratoryjnym trzeba spędzić bardzo dużo czasu, uczestniczyć w eksperymentach, obserwować, weryfikować i analizować wszystkie wyniki, bo  często dopiero na podstawie wyników całego projektu można wyciągnąć rzetelne wnioski. W przypadku naszych badań kluczowa była możliwość prowadzenia badań multidyscyplinarnych na różnym materiale: liniach komórkowych, materiale zwierzęcym oraz próbkach od pacjentów. To pozwoliło zweryfikować aktywność identyfikowanych białek i potwierdzić mechanizm ich działania. Praca na materiale od pacjentów jest niezwykle istotna, ponieważ pozwala lepiej zrozumieć wyzwania terapeutyczne związane z chorobami autoimmunologicznymi.  Wielu pacjentów rezygnuje z terapii, do których się klasyfikują z powodu uciążliwych efektów ubocznych, co utrudnia skuteczne leczenie.

Zakład Immunoterapii Eksperymentalnej UŁa nie jest dostawcą usług medycznych ani placówką opieki zdrowotnej, nie stawia diagnoz i nie rozwiązuje indywidualnych problemów medycznych.