Dlaczego kobiety częściej zapadają na choroby autoimmunologiczne?
To kobiety cierpią na 80 proc. chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń czy reumatoidalne zapalenie stawów. Skąd taka prawidłowość? Nowe badanie przeprowadzone na samcach myszy, którego wyniki opublikowano na łamach „Cell”, pokazuje, że powłoka molekularna zwykle znajdująca się na połowie chromosomów X u kobiet – ale nie u mężczyzn – może wywoływać niepożądane odpowiedzi immunologiczne.
Fot. PAP/P. Werewka
Choroby autoimmunologiczne występują wśród ludzi najczęściej po rakach i chorobach serca. Przy czym aż czterech na pięciu pacjentów z tymi chorobami to kobiety. Na przykład w toczniu ogólnoustrojowym stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 9:1; w chorobie Sjergana – 19:1. Dlaczego tak się dzieje? „To pytanie nurtuje immunologów i reumatologów od 60-70 lat” – mówi Robert Lahita, reumatolog w Hackensack Meridian School of Medicine w Nutley w stanie New Jersey.
U większości ssaków, w tym u ludzi, komórki samca zwykle zawierają tylko jedną kopię chromosomu X, a komórki samicy – zazwyczaj dwie, przy czym układ chromosomów i tożsamość płciowa nie zawsze idą w parze – zastrzegło „Nature”, przybliżając wyniki badania. W artykule opublikowanym na łamach „Cell” dla uproszczenia o „kobietach” mowa wyłącznie w kontekście osób z dwoma chromosomami X i bez chromosomu Y.
Nadzieja?
Co jest kluczowe w nowym odkryciu? To, że powłoka będąca mieszanką RNA i białek ma kluczowe znaczenie w procesie rozwojowym zwanym inaktywacją chromosomu X. Badacze już wcześniej wskazywali, że hormony płciowe i wadliwa regulacja genów na chromosomie X sprawiają, że to kobiety częściej chorują na choroby autoimmunologiczne.
Teraz, gdy już wiadomo, że białka kluczowe dla inaktywacji chromosomu X mogą same w sobie wywołać immunologiczny sygnał alarmowy, mogą pojawić się nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne.
„To naprawdę daje nowe możliwości” – zapewnia Laura Carrel, genetyk z Pennsylvania State College of Medicine w Hershey.
Geny, które unikają aktywacji, są podstawą chorób autoimmunologicznych
Inaktywacja chromosomu X tłumi aktywność jednego chromosomu X w większości komórek XX, sprawiając, że „dawka” genów połączonych z chromosomem X jest równa dawce komórek XY typowej dla mężczyzn. To fizyczny proces, gdzie długie nici RNA, czyli XIST owijają się wokół chromosomu, przyciągając dziesiątki białek, tworząc kompleksy, które skutecznie tłumią znajdujące się w środku geny.
Jednak nie wszystkie geny pozostają nieaktywne. Te, które unikają inaktywacji X, leżą u podstaw niektórych chorób autoimmunologicznych. W 2023 r. naukowcy odkryli, że sama cząsteczka XIST może inicjować zapalną odpowiedź immunologiczną 2.
Z kolei prawie dekadę temu Howard Chang, dermatolog i genetyk molekularny w Stanford University School Medicine w Kalifornii i współautor obecnego badania, zauważył, że wiele białek wchodzących w interakcję z XIST stało się celami wprowadzonych w błąd cząsteczek odpornościowych zwanych autoprzeciwciałami.
To one mogą atakować tkanki i narządy, prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego i uszkodzeń charakterystycznych dla chorób autoimmunologicznych. Ponieważ XIST zwykle ulega ekspresji tylko w komórkach XX, logiczne wydawało się założenie, że autoprzeciwciała atakujące białka związane z XIST mogą stanowić większy problem dla kobiet niż dla mężczyzn.
Aby sprawdzić tę hipotezę, Chang i jego współpracownicy badali samców myszy, które zwykle nie wykazują ekspresji XIST. Zespół zmodyfikował myszy genetycznie, aby wytworzyć formę XIST, która nie wycisza ekspresji genów, ale tworzy charakterystyczne kompleksy RNA-białko.
Naukowcy wywołali u myszy chorobę przypominającą toczeń i odkryli, że zwierzęta wykazujące ekspresję XIST miały wyższy poziom autoprzeciwciał niż te bez ekspresji. Ich komórki odpornościowe były również w stanie wyższej gotowości, co jest oznaką predyspozycji do ataków autoimmunologicznych, a ponadto wykazywały rozleglejsze uszkodzenia tkanek.
Nadreaktywność układu odpornościowego
Te same autoprzeciwciała zidentyfikowano w próbkach krwi osób chorych na toczeń, twardzinę skóry i zapalenie skórno-mięśniowe. Jest to dowód, że XIST i powiązane z nim białka to „coś, czego nasz układ odpornościowy nie potrafi zignorować” – mówi Allison Billi, dermatolog z University of Michigan - Ann-Arbor Medical School.
Jak podkreśla Montserrat Anguera, genetyk z University of Pennsylvania w Filadelfii, dane pochodzące od ludzi potwierdzają, że mechanizmy związane z XIST obserwowane u myszy mają bezpośrednie znaczenie dla ludzkich chorób autoimmunologicznych, co ma wpływ na leczenie chorób. Na przykład diagnostyka ukierunkowana na autoprzeciwciała mogłaby pomóc klinicystom w wykrywaniu i monitorowaniu różnych chorób autoimmunologicznych.
„To niezły początek” – mówi Anguera. „Byłoby wspaniale, gdybyśmy mogli wykorzystać te informacje do przyspieszenia diagnozy” - dodaje.
Źródła:
https://www.nature.com/articles/d41586-024-00267-6
Dou, DR i in. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037 (2024).
Crawford, JD i in. JCI Insight 8, e169344 (2023).
