Mikrobiom mózgu. Kontrowersyjna hipoteza, która może zmienić neurologię

Siedemdziesięciokilkuletni ogrodnik z zaawansowaną demencją powrócił za kierownicę i do pracy po dwóch latach terapii przeciwgrzybiczej – brzmi to jak cud medyczny, ale jest faktem udokumentowanym w naukowym piśmiennictwie. Czy odkrycie mikrobiomu mózgu może zmienić neurologię?

U mężczyzny wcześniej zdiagnozowano chorobę Alzheimera po gwałtownym pogorszeniu funkcji poznawczych, jednak badanie płynu mózgowo-rdzeniowego wykazało obecność infekcji grzybiczej (Cryptococcus neoformans). Po długotrwałym leczeniu przeciwgrzybiczym objawy otępienne ustąpiły na tyle, że pacjent odzyskał sprawność i samodzielność. Przypadek ten – jeden z wielu zebranych ostatnio przez naukowców – sugeruje, że u niektórych pacjentów demencja może być wywołana utajonym zakażeniem mózgu i potencjalnie odwracalna po jego wyleczeniu.

Historie takie, jak ta, zainspirowały badaczy do postawienia śmiałej hipotezy: czy to możliwe, że w naszych mózgach istnieje mikrobiom – społeczność drobnoustrojów – wpływający na zdrowie neurologiczne? Profesor Richard Lathe z Uniwersytetu w Edynburgu, który analizował opisy odwracalnych otępień po leczeniu infekcji, zauważa, że u pacjentów „przypadkowo stwierdzono różne infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe, a kiedy leczono pacjenta środkami przeciwgrzybiczymi, przeciwwirusowymi lub antybiotykami, demencja ustępowała”. Lathe wraz z grupą współpracowników bada możliwość, że – podobnie jak jelita – także ludzki mózg może być siedliskiem drobnoustrojów. Idea ta dotyka niezbadanych obszarów nauki, ale ma ogromny potencjał ratunkowy, gdyż sugeruje nowe sposoby zapobiegania i leczenia chorób neurodegeneracyjnych.

Czy mózg jest naprawdę sterylny?

Przez dekady medycyna utrzymywała, że zdrowy mózg to ostatni bastion sterylności w organizmie. Szczelna bariera krew-mózg miała skutecznie chronić ośrodkowy układ nerwowy przed intruzami, a wszelkie drobnoustroje w mózgu utożsamiano z groźnymi infekcjami w rodzaju zapalenia opon czy mózgu. Rzeczywistość okazuje się jednak bardziej złożona. 

Coraz więcej badań kwestionuje dogmat o sterylnym mózgu – w tkankach mózgowych wykrywano ślady bakterii, wirusów czy grzybów nawet u osób bez objawów chorób neurologicznych. Co więcej, badania metodami genetycznymi (sekwencjowanie DNA/RNA drobnoustrojów) sugerują, że pewne mikroorganizmy mogą naturalnie bytować w mózgu, tworząc coś na kształt mikrobiomu tego organu. Pojawienie się tej koncepcji wywołało ożywioną dyskusję naukową. Krytycy wskazują, że wyniki mogły zostać zaburzone przez kontaminację próbek – mikroby mogły pochodzić z otoczenia lub z jelit, zwłaszcza w trakcie pobierania tkanki po śmierci pacjenta. Inni zwracają uwagę, że u osób starszych z neurodegeneracją bariera krew-mózg bywa nieszczelna, a układ odpornościowy słabszy. Mikroorganizmy obecne w mózgach chorych na Alzheimera czy Parkinsona mogą więc być skutkiem, a nie przyczyną choroby – otępienie i starzenie osłabiają ochronę mózgu, umożliwiając drobnoustrojom wnikanie.

Z drugiej strony, zwolennicy hipotezy o mikrobiomie mózgu przypominają, że podobny sceptycyzm towarzyszył kiedyś idei bakteryjnego podłoża choroby wrzodowej żołądka – aż do czasu, gdy Barry Marshall i Robin Warren udowodnili, iż za wrzody odpowiada infekcja Helicobacter pylori, obalając wieloletni dogmat. Być może neurologia stoi dziś przed porównywalnym przełomem.

Drobnoustroje na celowniku w chorobie Alzheimera

Hipoteza, że infekcje mogą przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera (AD), ma długą historię. Już Alois Alzheimer, opisując w 1906 r. pierwszy przypadek tej demencji, oraz Oskar Fischer rok później, podejrzewali udział mikroorganizmów w degeneracji mózgu. Brakowało jednak narzędzi, by to zweryfikować. Przez kolejne dekady nauka skupiała się na nieprawidłowych białkach (amyloid, tau) i czynnikach genetycznych. Dziś, ponad sto lat później, ta infekcyjna teoria odżywa dzięki nowym odkryciom. W Danii wykazano, że osoby często zapadające na infekcje są bardziej narażone na Alzheimera, a pacjenci z Alzheimerem mają więcej infekcji różnych typów niż zdrowi rówieśnicy. 

W Hiszpanii zespół prof. Luisa Carrasco także wykrył ślady patogenów w mózgach i tkance nerwowej chorych z demencją. Coraz liczniejsze badania sygnalizują, że dawny „cichy podejrzany” – infekcja – może odgrywać rolę w patogenezie AD. Za przełomowe uznano wyniki badań kierowanych przez prof. Jana Potempę, mikrobiologa z University of Louisville, oraz dr Stephena Dominy’ego. Naukowcy ci wykryli DNA bakterii Porphyromonas gingivalis – znanej z wywoływania chorób przyzębia – w mózgach osób zmarłych na Alzheimera. Co więcej, znaleźli tam także toksyczne enzymy tej bakterii, tzw. gingipainy, skorelowane z typowymi znacznikami AD, takimi jak białko tau i ubikwityna. Zdumiewające, że ślady tych toksyn pojawiały się nawet w mózgach osób jeszcze bez objawów demencji, co sugeruje, że infekcja mogła wyprzedzać chorobę. 

Wyzwania medycyny: pokonać barierę krew–mózg

Bariera krew–mózg od ponad stu lat intryguje lekarzy, biologów, farmakologów i badaczy z całego świata. Wiemy, że pełni ona rolę wyrafinowanego filtru, który z jednej strony chroni mózg przed szkodliwymi cząsteczkami i drobnoustrojami, a z drugiej – komplikuje proces dostarczania terapeutycznych substancji do tkanki nerwowej. 

Badacze poszli o krok dalej, infekując myszy bakterią P. gingivalis przez jamę ustną. Efekt? Drobnoustroje przedostały się do mózgów zwierząt, wywołując zwiększoną produkcję beta-amyloidu – kluczowego białka w patologii Alzheimera. O skali przełomu świadczy fakt, że pracę zespołu opublikowano w prestiżowym Science Advances, a na jej podstawie rozpoczęto już pierwsze próby terapii celowanych. Eksperymentalny inhibitor gingipain (nazwa kodowa COR388) zmniejszył obciążenie bakteryjne w mózgach zwierząt doświadczalnych oraz ograniczył odkładanie amyloidu i reakcje zapalne.

Profesor Richard Lathe w niedawno przygotowanym opracowaniu porównał mikroflorę mózgów osób zdrowych i zmarłych z chorobą Alzheimera. W zdrowych mózgach stwierdzono bogatą i zróżnicowaną „menażerię” mikrobów – przede wszystkim różne grzyby (drożdżaki Candida), bakterie, a nawet algi – która różniła się zależnie od regionu mózgu i indywidualnych cech dawcy. Natomiast w mózgach alzheimerowskich panował często przerost kilku określonych intruzów. 

„Zaobserwowaliśmy nadmiar kilku drobnoustrojów – głównymi były bakterie z rodzajów Streptococcus i Staphylococcus, a wśród drożdżaków Candida oraz Cryptococcus – wszystkie znane z wywoływania różnych patologii u ludzi” – relacjonuje Lathe na łąmach The Guardian. Innymi słowy, tam gdzie zdrowy mózg miał względną równowagę mikrobiologiczną, mózg dotknięty chorobą Alzheimera przypominał ogród zarośnięty przez inwazyjne gatunki. Czy to właśnie one sieją spustoszenie? A może korzystają z powstałej pustki? Na te pytania nauka dopiero szuka odpowiedzi.

Stwardnienie rozsiane – wirusy i bakterie w kręgu podejrzeń

Choroba Alzheimera nie jest jedynym schorzeniem neurologicznym, w którym trwają gorączkowe poszukiwania zakaźnego czynnika sprawczego. Stwardnienie rozsiane (SM) od dawna stanowiło zagadkę: co uruchamia autoimmunologiczną burzę, w której organizm niszczy osłonki mielinowe własnych neuronów? Przez lata podejrzewano wpływ czynników środowiskowych i infekcyjnych. Przełom nastąpił w 2022 r., gdy zespół prof. Alberto Ascherio z Harvard T.H. Chan School of Public Health ogłosił wyniki zakrojonego na ogromną skalę badania amerykańskich żołnierzy. Wykazano niezbity związek między wirusem Epstein-Barr (EBV) a SM – zakażenie EBV zwiększało ryzyko rozwoju stwardnienia aż 32-krotnie i poprzedzało niemal wszystkie przypadki choroby. 

„Hipoteza, że EBV wywołuje SM, była badana od lat, ale to pierwsze badanie dostarczające przekonujących dowodów kauzalności” – skomentował Ascherio. Jego zdaniem większości przypadków SM można by zapobiec, powstrzymując infekcję EBV, a celowanie w tego wirusa może doprowadzić do odkrycia leku na SM. Słowa te, choć odważne, mają poparcie w danych: w przebadanej kohorcie niemal żaden z żołnierzy nie zachorował na SM, dopóki nie zakaził się EBV, a biomarkery uszkodzenia neurologicznego pojawiały się dopiero po przechorowaniu mononukleozy zakaźnej. EBV – powszechny wirus z grupy herpes (opryszczki) – okazał się brakującym elementem układanki SM. Obecnie trwają intensywne prace nad szczepionką przeciw EBV i lekami antywirusowymi, które mogłyby stać się  przyczynową terapią stwardnienia rozsianego. 

Na EBV jednak lista podejrzanych się nie kończy. Równolegle inne zespoły poszukują bakteryjnych “iskier” zapalnych SM. Ciekawą wskazówkę znaleziono analizując epidemiologię – zauważono, że w regionach o dużej populacji owiec (np. Szkocja, Nowa Zelandia) występuje więcej SM niż gdzie indziej. Ta zagadkowa korelacja skierowała uwagę naukowców na glebę i zwierzęta hodowlane. Doktor Rashid Rumah z Rockefeller University zwrócił uwagę na pospolitą bakterię beztlenową Clostridium perfringens, często bytującą w przewodach pokarmowych zwierząt hodowlanych (i wydalaną z ich odchodami). Pewien szczep tej bakterii wytwarza toksynę epsilon, która uszkadza barierę krew-mózg i u owiec powoduje objawy przypominające stwardnienie rozsiane. Wyniki opublikowane w Journal of Clinical Investigation (2023) są intrygujące: u około 61 proc. pacjentów z SM wykryto w jelitach szczepy C. perfringens zdolne do produkcji toksyny epsilon, podczas gdy u zdrowych osób odsetek ten wynosił tylko 13 proc. Co więcej, chorzy mieli ponad tysiąckrotnie wyższy poziom tej bakterii w porównaniu ze zdrowymi nosicielami. 

Gdy myszy doświadczalne zamiast standardowo używanej toksyny krztuścowej (wywołującej chorobę demielinizacyjną u zwierząt) otrzymały toksynę epsilon, uległy cięższemu uszkodzeniu bariery krew-mózg i rozwinęły zmiany w układzie nerwowym identyczne z obserwowanymi w SM. 

Tak więc C. perfringens i jej toksyna jawią się jako kandydat na „iskrę zapalną” SM. „Jeśli to faktycznie ten czynnik środowiskowy wywołuje SM, możemy zacząć mówić o stworzeniu szczepionki, przeciwciał monoklonalnych lub innych terapii” - wskazuje dr Rumah z Rockefeller University. Innymi słowy, namierzenie bakteryjnego spustu choroby otwierałoby drogę do jej unieszkodliwienia, zanim wyrządzi szkody. 

Równolegle poznajemy wpływ mikrobioty jelitowej na SM. Już wcześniej zaobserwowano, że flora jelit pacjentów różni się od zdrowych, a w 2017 r. pokazano wręcz, że przeszczepienie myszy kału od chorego na SM wywołało u zwierzęcia objawy podobne do ludzkiego stwardnienia. To dowód, że mikrobiom jelitowy może modulować układ immunologiczny na niekorzyść mózgu. Może się okazać, że nie tylko patogen w mózgu, ale i mikroby w jelitach mogą „pociągać za spust” neurodegeneracji, choć zapewne poprzez mechanizmy układu odpornościowego.

Hipoteza „mikrobiomu mózgu” i infekcyjnego podłoża neurodegeneracji budzi  kontrowersje. Wielu neurologów podchodzi do niej sceptycznie, wskazując na brak bezpośrednich dowodów przyczynowo-skutkowych. Z jednej strony sceptycy wymagają bardziej przekonujących danych, z drugiej – entuzjaści argumentują, że stawką jest być może przełom w leczeniu chorób dotąd nieuleczalnych.