Wyzwania medycyny: pokonać barierę krew–mózg
Bariera krew–mózg od ponad stu lat intryguje lekarzy, biologów, farmakologów i badaczy z całego świata. Wiemy, że pełni ona rolę wyrafinowanego filtru, który z jednej strony chroni mózg przed szkodliwymi cząsteczkami i drobnoustrojami, a z drugiej – komplikuje proces dostarczania terapeutycznych substancji do tkanki nerwowej.
Jej nieprzepuszczalność to miecz obosieczny: choć zapobiega wielu infekcjom i zatruciom, jednocześnie stanowi przeszkodę w skutecznym leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, udarów, nowotworów mózgu czy zaburzeń metabolicznych i psychiatrycznych.
Bariera krew–mózg, zwana w skrócie BBB (od angielskiego Blood–Brain Barrier), została opisana na przełomie XIX i XX wieku. Wtedy to niemiecki immunolog i biochemik Paul Ehrlich zaobserwował, że barwniki wstrzyknięte do krwi obwodowej nie barwią tkanki mózgowej. W pierwszym momencie odkrycie zdawało się marginalne i dopiero uczeń Ehrlicha, Edwin Goldman potwierdził w badaniach, że substancje aplikowane bezpośrednio do krwiobiegu nie przenikają do mózgu tak łatwo jak do innych narządów. Słynny termin „bariera krew–mózg” upowszechnił się jednak nieco później, w dużej mierze za sprawą rosyjskiej biochemiczki i neurolożki Liny Stern. Z czasem zaczęto doceniać złożoność bariery, jej funkcję ochronną i znaczenie dla homeostazy układu nerwowego.
Jak pokonać barierę?
Choroby mózgu stały się jednym z kluczowych wyzwań medycyny XXI wieku. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia zaburzenia funkcji mózgu, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, depresja, stwardnienie rozsiane, udary mózgu oraz guzy ośrodkowego układu nerwowego, stanowią jedną z głównych przyczyn zgonów i niepełnosprawności na świecie. Choroba Alzheimera, będąca najczęstszą przyczyną otępienia, dotyka już kilkunastu procent populacji powyżej 65. roku życia w krajach rozwiniętych, a jej częstotliwość wzrasta z każdą dekadą życia. Z kolei udar mózgu, który jeszcze niedawno stanowił najgroźniejsze powikłanie sercowo-naczyniowe, pozostaje jedną z najczęstszych przyczyn śmierci i trwałej niepełnosprawności w krajach zachodnich. Tak więc, rośnie zapotrzebowanie na skuteczne metody terapii chorób mózgu, a bariera krew–mózg ogranicza możliwości swobodnego przenikania większości związków farmakologicznych z krwi do neuronów.
Zdrowa bariera stanowi sieć ściśle połączonych śródbłonków naczyń krwionośnych w mózgu, wspieraną przez tzw. perycyty i stopki astrocytarne. Te komórkowe elementy tworzą niemalże nieprzepuszczalne połączenia. Śródbłonek mózgowy różni się zatem znacząco od śródbłonka obwodowego. W naczyniach obwodowych związki chemiczne znacznie łatwiej przedostają się do tkanek. W obrębie mózgu tylko nieliczne substancje mają szansę na spontaniczną dyfuzję. Najczęściej są to związki o niewielkiej masie cząsteczkowej. Jednak muszę one spełniać i inne warunki – w rezultacie zaledwie 2 proc. wszystkich związków drobnocząsteczkowych i jeszcze mniejszy ułamek związków wielkocząsteczkowych może się przedostać do komórek nerwowych.
W stanach patologicznych, takich jak udary, zapalenia mózgu, stwardnienie rozsiane, cukrzyca, choroby neurodegeneracyjne (np. choroba Alzheimera i choroba Parkinsona) czy epilepsja dochodzi do zaburzenia integralności bariery krew–mózg. Wówczas staje się ona bardziej przepuszczalna, ale w sposób niekontrolowany. Uszkodzenie struktury BBB generuje kaskadę reakcji zapalnych, napływ komórek immunologicznych, obrzęk i tym podobne niekorzystne skutki.
Nanocząteczki i ultradźwięki
Na szczęście badania ostatnich lat wykazały, że bariera nie jest konstruktem statycznym, reaguje na rozmaite czynniki i jest szansa, że farmaceutyki będą mogły ją pokonać. Konieczne jest tylko opracowanie metod jej omijania czy przełamywania. Najnowsze osiągnięcia w tej dziedzinie omówiono w artykule „Modern method of drug delivery across blood brain barier” opublikowanym w World Journal of Biology Pharmacy and Health Sciences.
Pierwszą strategią leczenia chorób mózgu jest oczywiście poszukiwanie związków drobnocząsteczkowych o odpowiednich cechach fizykochemicznych, które pozwoliłyby im przekraczać BBB w sposób naturalny. To podejście wciąż pozostaje w centrum zainteresowania firm farmaceutycznych, ponieważ projektowanie leków zdolnych do biernego przenikania przez barierę lub wykorzystujących istniejące transportery (np. nośniki dla glukozy, aminokwasów) wydaje się najprostsze i najtańsze w implementacji. Niestety, ogranicza to pole poszukiwań do niewielkiej puli związków. Ponadto w przypadku chorób przewlekłych, jak alzheimer, konieczne bywają wysokie stężenia leku w mózgu, co przy drobnocząsteczkowych związkach łatwo prowadzi do ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Z uwagi na te problemy badacze szukają innych rozwiązań.
W ostatnich latach intensywnie rozwijano techniki związane z tak zwanymi nanocząsteczkami, które mogą poprawiać dostarczanie leków do mózgu. Istnieje nadzieja, że odpowiednio skonstruowane nanoformulacje będą w stanie wniknąć przez śródbłonek mózgowy albo drogą tzw. transportu receptorowego. Istnieją jednak kontrowersje co do tego, na ile same nanocząsteczki rzeczywiście pokonują BBB w sposób efektywny, a na ile konieczne są dodatkowe modyfikacje, takie jak sprzęganie z przeciwciałami rozpoznającymi receptory na komórkach śródbłonka. Nanocząsteczki w formie liposomów lub innych polimerów są atrakcyjne, ponieważ mogą przenosić różne rodzaje ładunku – zarówno tradycyjne leki drobnocząsteczkowe, jak i białka, peptydy czy nawet materiał genetyczny. Istnieje też nadzieja na wykorzystanie ich do obrazowania i monitorowania przebiegu terapii, bowiem można je wyposażyć w znaczniki fluorescencyjne czy radioaktywne.
Kolejną metodą, która w ostatnich latach przykuła uwagę świata, jest wykorzystanie skoncentrowanych ultradźwięków w połączeniu z mikropęcherzykami gazu krążącymi w krwiobiegu. Badania, między innymi w Kanadzie na Uniwersytecie w Toronto czy w Stanach Zjednoczonych w Weill Cornell Medicine, wykazały, że w określonych warunkach ogniskowanie ultradźwięków na naczyniach krwionośnych mózgu może prowadzić do przejściowego rozluźnienia połączeń śródbłonkowych. W efekcie możliwe jest czasowe, selektywne „otwarcie” bariery krew–mózg, co pozwala na zwiększone przenikanie leków. Ta technika budzi wielkie emocje, bo ma potencjał w leczeniu choroby Alzheimera (poprzez usuwanie złogów beta-amyloidu) oraz w terapii nowotworów mózgu, umożliwiając lekom przeciwnowotworowym dotarcie w wyższych stężeniach do guza. Pierwsze badania kliniczne w USA i Kanadzie potwierdziły bezpieczeństwo przejściowego otwierania bariery, jednak wciąż pozostaje wiele pytań dotyczących zarówno optymalnych parametrów ultradźwięków, jak i długofalowych skutków częstego stosowania tej techniki.
Oprócz ultradźwięków i metod nanotechnologicznych stosuje się również inne strategie. Jedną z nich jest wykorzystanie tak zwanych „koni trojańskich”, czyli nośników sprzęgniętych z białkami rozpoznawanymi przez określone receptory śródbłonka w mózgu. Dzięki temu konstrukty te „udają” substancje pożądane w obrębie OUN, co pozwala im przekraczać barierę w sposób zbliżony do naturalnego transportu składników odżywczych. W podobny sposób w badaniach przedklinicznych próbuje się wykorzystywać przeciwciała monoklonalne, które mogłyby neutralizować patologiczne białka w chorobie Alzheimera.
A może przez nos?
Inną możliwością jest bezpośrednie ominięcie bariery krew–mózg dzięki podaniu leku drogą dokanałową lub do komór mózgu (tzw. infuzja dokomorowa lub konwekcyjna), co stosuje się czasem u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami mózgu lub w badaniach nad rzadkimi chorobami neurodegeneracyjnymi. Jest to jednak metoda wysoce inwazyjna, wymagająca umieszczenia cewników w mózgu, przez co naraża pacjenta na ryzyko infekcji czy innych powikłań chirurgicznych. Inną drogą podania, która cieszy się coraz większym zainteresowaniem, jest droga donosowa, czyli tak zwany transport przez nabłonek węchowy. Badania nad nią wskazują, że niektóre cząsteczki mogą wędrować szlakami nerwu węchowego i nerwu trójdzielnego prosto do mózgu, omijając barierę krew–mózg. Jednak skuteczność tego szlaku jest nadal stosunkowo niska. Ma on zastosowanie przede wszystkim w przypadku substancji silnie działających w niewielkich dawkach.
Ośrodki naukowe na całym świecie intensywnie pracują nad kolejnymi metodami, które pozwoliłyby na skuteczniejsze przekraczanie bariery krew–mózg. W Stanach Zjednoczonych szczególne znaczenie mają zespoły w Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School, które od lat prowadzą badania nad rolą ultradźwięków. W Europie laboratoria działają w ramach międzynarodowych inicjatyw takich jak Human Brain Project, koncentrując się na zrozumieniu podstaw funkcjonowania mózgu, w tym właśnie aspektów związanych z dynamiką BBB. W pracach tych mają swój udział i polscy naukowcy. W Kanadzie ośrodek Sunnybrook Health Sciences Centre w Toronto zasłynął z zastosowania skupionych ultradźwięków do czasowego „otwarcia” bariery w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera. Natomiast w Azji coraz więcej prac dotyczy łączenia leków i cząsteczek sygnałowych z nośnikami peptydowymi.
