Geny zegarowe, czyli jak życie synchronizuje się z obrotem Ziemi

Każdy z nas nosi w sobie zegar, którego wskazówki poruszają się niezależnie od kalendarza i zegarka na nadgarstku, ale w ścisłym związku z obrotem planety. To właśnie dzięki niemu budzimy się, zasypiamy i zachowujemy wewnętrzny porządek.

Adobe

Jeszcze pięćdziesiąt lat temu istnienie zegara dobowego jedynie podejrzewano. W 1971 roku Seymour Benzer i Ronald Konopka z California Institute of Technology opisali niezwykłe zjawisko u muszki owocówki. Zidentyfikowali mutanty, które traciły zdolność dobowego rytmu aktywności. „Mutacje w jednym genie mogą prowadzić do całkowitej utraty cyklu okołodobowego” – podkreślali autorzy w klasycznej publikacji w „Proceedings of the National Academy of Sciences”. Ten gen nazwano „period”, a jego odkrycie otworzyło całą epokę w badaniach nad biologicznymi zegarami.

Genowy cykl sprzężenia zwrotnego

Kilka lat później naukowcy, w tym Jeffrey Hall, Michael Rosbash i Michael Young, zdołali wyjaśnić, jak działa molekularny mechanizm odmierzania czasu. Ich prace pokazały, że produkty genów zegarowych – białka PER i TIM – gromadzą się w komórkach, a następnie blokują własną produkcję, tworząc cykl sprzężenia zwrotnego o długości około 24 godzin. W 2017 roku badacze otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii. „Odkrycie molekularnych mechanizmów kontrolujących rytm dobowy stanowiło przełom, który pozwolił zrozumieć, jak życie synchronizuje się z obrotem Ziemi” – uzasadniał Komitet Noblowski.

Odkrycia, jak wielu innych, dokonano w populacji muszki owocówki. Pytanie brzmiało, czy w ludzkim organizmie istnieje podobny mechanizm? Kluczowym momentem była identyfikacja nadskrzyżowaniowego jądra (SCN) w podwzgórzu jako głównego zegara ssaków. W 1990 roku Martin Ralph i współpracownicy pokazali, że przeszczepienie SCN z jednej myszy do drugiej przywracało rytm dobowy biorcy, a jego długość zależała od dawcy. Dowód ten był trudny do podważenia – ssaki mają centralny chronometr sterujący całym organizmem.

24 godziny i 18 minut

W badaniach nad człowiekiem decydujące okazały się eksperymenty Charlesa Czeislera z Harvardu. W 1999 roku w „Science” opublikowano pracę, w której ochotnicy żyli tygodniami w warunkach izolacji od naturalnych sygnałów dnia i nocy. Okazało się, że ich cykl snu i czuwania wciąż utrzymywał się w blisko 24-godzinnej regularności. „Ludzki zegar biologiczny ma średni okres 24,18 godziny” – podkreślali autorzy. To był ostateczny dowód, że nie tylko muchy czy gryzonie, lecz także człowiek posiada własny wewnętrzny zegar.

Geny charakteru - na ile DNA decyduje o psychice i jej zaburzeniach?

Czy to geny decydują o naszej psychice? Jeśli mają znaczenie, tak to w jakim stopniu? Wiele badań wskazuje, że bywa on duży, choć dyskusja trwa. Nowe odkrycia mogą doprowadzić do lepszych terapii i spersonalizowanego podejścia do pacjenta. Już obecna wiedza może w tym pomagać.

Dzisiejsza biologia molekularna ujawnia, że mechanizm zegara dobowego działa niemal w każdej komórce. W 2017 roku Joseph Takahashi opublikował w „Nature Reviews Genetics” syntezę badań, w której wskazał, że geny zegarowe regulują od 10 do 40 proc. wszystkich genów w różnych tkankach. Oznacza to, że cykl dnia i nocy przenika do metabolizmu, układu odpornościowego i procesów regeneracyjnych. „Oscylacje genów zegarowych tworzą podstawowy schemat, który kształtuje ekspresję genów w całym organizmie” – pisał Takahashi.

Szczególnie interesujące są obserwacje dotyczące metabolizmu. Badania zespołu Katyi Marchevej wykazały, że myszy z wyłączonymi genami zegarowymi rozwijają zaburzenia gospodarki glukozowej i stają się bardziej podatne na otyłość. Podobne zależności obserwuje się u ludzi. Dane epidemiologiczne sugerują, że osoby pracujące w systemie zmianowym częściej cierpią na cukrzycę typu 2 czy choroby sercowo-naczyniowe. Zegar biologiczny nie jest więc abstrakcyjnym mechanizmem, ale układem, którego zaburzenia mają wymierne skutki zdrowotne.

Każda komórka ma swój zegar?

Badacze coraz lepiej rozumieją, że zegar nie działa wyłącznie w mózgu. Choć SCN jest głównym koordynatorem, tkanki obwodowe – wątroba, serce, płuca – mają własne oscylatory. Eksperymenty polegające na przeszczepianiu fragmentów SCN pokazały, że centralny zegar synchronizuje peryferyjne rytmy, ale te ostatnie mogą zachować autonomię. To wyjaśnia, dlaczego zaburzenia snu, pory jedzenia czy aktywności fizycznej prowadzą do wewnętrznego „rozstrojenia”.

Wciąż pozostaje wiele pytań. Jakie są dokładne mechanizmy łączące „zegar” z układem odpornościowym? Dlaczego niektóre osoby naturalnie zasypiają później lub wcześniej? Jak geny zegarowe wpływają na podatność na choroby nowotworowe? Naukowcy odpowiadają na nie stopniowo, wykorzystując najnowsze techniki biologii systemowej i obrazowania mózgu.
Badania prowadzone na styku chronobiologii i immunologii sugerują, że rytm dobowy reguluje aktywność limfocytów T. Zespół z Uniwersytetu w Cambridge wykazał, że liczba tych komórek we krwi krąży w rytmie dobowym i osiąga maksimum w godzinach nocnych, co może wyjaśniać, dlaczego infekcje mają różne nasilenie w zależności od pory dnia. Jak podkreślają autorzy pracy w „Nature Immunology”: „Zegar okołodobowy bezpośrednio kontroluje migrację i aktywność komórek odpornościowych”.

Uwaga: tzw. sowy wcześniej umierają

Tzw. sowy - czyli ludzie, którzy lubią późno kłaść się spać i mają kłopoty z rannym wstawaniem statystycznie wcześniej umierają niż „skowronki” - osoby lubiące wczesną pobudkę. Naukowcy proponują, by dopasować warunki pracy do indywidualnego chronotypu, ale dają też rady, jak "sowa" może przystosować się do świata "skowronków".

Kolejny obszar badań dotyczy różnic między tak zwanymi sowami a skowronkami. Genetycy z University of California w San Francisco odkryli mutację w genie CRY1, która wydłuża cykl dobowy i sprawia, że osoby z tą zmianą zasypiają znacznie później niż większość populacji. Autorzy badania opublikowanego w „Cell” stwierdzili: „Zmiana w genie CRY1 skutkuje przesunięciem rytmu snu i czuwania o kilka godzin w stosunku do standardowego wzorca”. To pierwsze tak precyzyjne powiązanie genu zegarowego z konkretnym fenotypem u ludzi.
 

Chronoterapia pomocna w nadciśnieniu i raku

Także farmakologia coraz poważniej traktuje rytm dobowy. Pojawiło się pojęcie chronoterapii, czyli dostosowania momentu podawania leków do zegara biologicznego. W przypadku leków przeciwnadciśnieniowych czy przeciwnowotworowych badania kliniczne sugerują, że skuteczność i bezpieczeństwo terapii mogą zależeć od pory dnia. Takie podejście wynika wprost z rozwoju wiedzy o zegarze biologicznym.

Z kolei onkolodzy coraz częściej zwracają uwagę, że zegar biologiczny odgrywa istotną rolę w procesach nowotworowych. Analizy przeprowadzone przez Dana-Farber Cancer Institute wskazują, że zaburzenia rytmu okołodobowego, na przykład spowodowane pracą zmianową, mogą sprzyjać uszkodzeniom DNA i zaburzać procesy naprawcze komórek. Jak zauważa współautor badania w „Nature Reviews Cancer”: „Zakłócenie rytmów dobowych prowadzi do zwiększonej podatności na transformację nowotworową, co sugeruje, że chronoterapia – leczenie uwzględniające porę dnia – może poprawić skuteczność terapii przeciwnowotworowych”.

Zmiana czasu a zegar biologiczny

W ostatni weekend marca, w nocy z soboty na niedzielę, przesuwamy do przodu o godzinę wskazówki zegara. W krajach UE tego rodzaju zmiana odbywa się dwa razy do roku, przy czym w 2021 roku stanie się tak ostatni raz. Zapewne z braku zmiany czasu ucieszą się osoby doświadczające zaburzeń snu. A jest ich sporo.

Dzięki połączeniu biologii systemowej, genomiki i neuroobrazowania naukowcy coraz dokładniej mapują sieć powiązań między zegarem a innymi układami organizmu. Choć na pełne odpowiedzi musimy poczekać, ogólny wniosek jest jasny: nasz zegar biologiczny nie jest wyłącznie mechanizmem regulującym sen i czuwanie, lecz złożonym systemem integrującym zdrowie całego organizmu.

Niektórzy naukowcy podkreślają, że koncepcja zegara dobowego wykracza poza fizjologię – może przynieść zmiany także w sferze społecznej. Russell Foster z University of Oxford, badacz rytmów snu i światła, zwraca uwagę, że „zrozumienie zegara biologicznego oznacza konieczność zmiany naszego stylu życia, aby był bardziej zsynchronizowany z naturalnym rytmem”. Chodzi nie tylko o ilość snu, lecz także o regularność aktywności, posiłków czy ekspozycji na światło. Aby zadbać o dobrostan każdej jednostki należałoby wprowadzić bardziej elastyczne systemy funkcjonowania np. placówek edukacyjnych czy pory posiłków w szpitalach. Cytując słowa Josepha Takahashiego: „Rytmy dobowe nie są luksusem, lecz podstawową właściwością życia”.