Wyzwania medycyny: choroby neuronu ruchowego
Choroby neuronu ruchowego (MND) to grupa nieuleczalnych schorzeń, do której należy m.in. stwardnienie zanikowe boczne (ALS). Mimo wielu lat intensywnych badań naukowcy wciąż nie do końca rozumieją, dlaczego komórki nerwowe odpowiedzialne za kontrolę mięśni degenerują się, co prowadzi do paraliżu, a ostatecznie do śmierci.
Różne formy chorób neuronu ruchowego (MND – motor neurone disease) charakteryzują się odmiennym przebiegiem, objawami i rokowaniem. Podstawowe rozróżnienie dotyczy tego, jakie neurony ruchowe, czyli komórki nerwowe odpowiedzialne za przekazywanie impulsów do mięśni, zostały zaatakowane: górne, znajdujące się w korze ruchowej mózgu, czy dolne, zlokalizowane w rdzeniu kręgowym.
Uszkodzenie górnych neuronów ruchowych powoduje objawy piramidowe: sztywność mięśni, nadmierne odruchy, trudności w kontroli ruchów. Uszkodzenie dolnych neuronów ruchowych prowadzi do skurczów, osłabienia i zaniku mięśni. W stwardnienie zanikowym bocznym, niestety, oba typy neuronów ulegają stopniowej degeneracji, co powoduje postępujące osłabienie i paraliż mięśni, aż do niewydolności oddechowej, która jest główną przyczyną śmierci w tej chorobie.
Pacjenci, u których rozpoznaje się ALS, zazwyczaj żyją od 2–5 lat po diagnozie. Zdarzają się jednak przypadki „umykające przeznaczeniu”. Należał do nich genialny fizyk Stephen Hawking, który żył z chorobą kilkadziesiąt lat. Dzięki specjalnemu sprzętowi mógł kontynuować aktywność naukową mimo niemal kompletnego paraliżu.
W porównaniu z ALS pierwotne stwardnienie boczne (PLS) rozwija się znacznie wolniej i atakuje wyłącznie górne neurony ruchowe, co powoduje spastyczność i osłabienie mięśni, ale bez zaniku ich masy. Rokowania dla pacjentów z PLS to nawet 20 lat.
Gdy mięśnie zanikają
Inną postacią MND jest postępujący rdzeniowy zanik mięśni (PMA), który obejmuje tylko dolne neurony ruchowe. Choroba charakteryzuje się stopniowym zanikiem mięśni, ale nie powoduje charakterystycznej dla ALS sztywności. Średni czas przeżycia wynosi około 5–10 lat.
W przypadku postępującego porażenia opuszkowego (PBP), degeneracja koncentruje się na dolnych neuronach ruchowych odpowiadających za kontrolę mięśni twarzy, języka i gardła. Pierwsze objawy to trudności w połykaniu i niewyraźna mowa, ale w miarę postępu choroby pojawiają się także problemy z oddychaniem, co znacząco skraca życie pacjentów.
Rzadko występującą chorobą z tej grupy jest monomeliczna atrofia mięśni (MMA). To schorzenie dotyczy zwykle tylko jednej kończyny – najczęściej ręki – stopniowo prowadząc do jej osłabienia i zaniku mięśni. W przebiegu MMA dochodzi do degeneracji dolnych neuronów ruchowych przede wszystkim w odcinku szyjnym. W przeciwieństwie do innych chorób neuronu ruchowego, ta nie jest śmiertelna i postępuje stosunkowo wolno, co sprawia, że pacjenci mogą zachować sprawność w pozostałych częściach ciała.
Tysiące badań, setki prób
Część badaczy do grupy chorób neuronu ruchowego zalicza tylko te schorzenia, gdyż mają charakter stricte neurodegeneracyjny. Inni w klasyfikacji MND uwzględniają także choroby uwarunkowane genetycznie oraz nabyte, w tym o podłożu autoimmunologicznym.
Do schorzeń neuronu ruchowego można wówczas zaliczyć m.in. genetyczny rdzeniowy zanik mięśni (SMA), który zazwyczaj ujawnia się w dzieciństwie i wynika z mutacji genu SMN1. W przeciwieństwie do innych chorób neuronu ruchowego, SMA ma coraz lepsze rokowania dzięki nowoczesnym terapiom genowym, takim jak nusinersen.
Choroby neuronu ruchowego stanowią jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny. Choć zostały opisane ok. 150 lat temu, a co roku zapada na nie kilkaset tysięcy ludzi – przede wszystkim w najbogatszych krajach świata – i pomimo licznych badań i prób terapeutycznych, skuteczne lekarstwo na te schorzenia wciąż nie zostało opracowane.
Jak tłumaczą specjaliści, przyczyną jest przede wszystkim złożona patogeneza choroby. MND wynikają z procesów neurodegeneracyjnych, które prowadzą do postępującej utraty neuronów ruchowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Mechanizmy tej degeneracji są jednak wieloczynnikowe i obejmują stres oksydacyjny, ekscytotoksyczność (czyli nadmierne uwalnianie glutaminianu), dysfunkcję mitochondriów, zaburzenia transportu aksonalnego oraz nieprawidłową agregację białek.
Stres oksydacyjny – zdaniem badaczy – wydaje się kluczowym czynnikiem w degeneracji neuronów ruchowych. Nadmierna produkcja wolnych rodników uszkadza komórki nerwowe, prowadząc do ich śmierci. Innym istotnym mechanizmem jest zaburzenie autofagii, czyli procesu usuwania uszkodzonych białek. Gromadzenie się toksycznych białek w neuronach powoduje ich stopniową degenerację. Ta różnorodność czynników sprawia, że trudno jest opracować jedną skuteczną terapię.
Nieznane mechanizmy chorób
Dodatkowym wyzwaniem w opracowywaniu leków na MND jest brak odpowiednich modeli badawczych, które wiernie odzwierciedlałyby przebieg choroby u ludzi. Chociaż istnieją zbliżone schorzenia u zwierząt, są one jedynie podobne, co utrudnia skuteczne testowanie nowych terapii. Z kolei czas przeżycia, zwłaszcza w przypadku stwardnienia zanikowego bocznego, jest tak krótki, że utrudnia prowadzenie badań klinicznych.
Wiedza o genezie tych chorób też jest ograniczona. Mimo że w niektórych przypadkach choroby neuronu ruchowego można powiązać z mutacjami genetycznymi, to większość przypadków jest sporadyczna, co sugeruje udział czynników środowiskowych i innych, być może nieznanych jeszcze nauce mechanizmów.
Choć współczesna medycyna nadal nie znalazła skutecznej metody leczenia MND, to dostępne terapie mogą spowolnić ich postęp. Przykładowo riluzol, lek hamujący działanie glutaminianu, wydłuża życie pacjentów z ALS o kilka miesięcy.
Najnowszym lekiem zatwierdzonym do leczenia stwardnienia zanikowego bocznego jest tofersen. Działa poprzez wiązanie się z mRNA genu SOD1, co ogranicza produkcję toksycznego białka, prowadząc do spowolnienia degeneracji neuronów ruchowych. U pacjentów leczonych tofersenem zaobserwowano stabilizację choroby, a u niektórych nawet poprawę siły mięśniowej. Niestety, lek jest przeznaczony tylko dla pacjentów z potwierdzoną mutacją w genie SOD1, co stanowi około 2 proc. wszystkich przypadków ALS.
Przyszłość badań nad chorobami neuronu ruchowego – zdaniem autorytetów w tej dziedzinie – zależy od lepszego zrozumienia ich podłoża genetycznego oraz rozwoju terapii celowanych.
Jednym z najbardziej obiecujących obszarów badań jest wykorzystanie komórek macierzystych do regeneracji uszkodzonych neuronów. Komórki macierzyste wykazują zdolność do spowalniania postępu choroby, a nawet zmniejszania markerów stanu zapalnego w mózgu pacjentów.
Badacze skupiają się także na wykorzystaniu czynników wzrostu, takich jak VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego), które mogą wspierać przeżycie neuronów i opóźniać degradację układu nerwowego. W modelach zwierzęcych podawanie VEGF znacząco poprawiało funkcje motoryczne i wydłużało życie.
Inny kierunek badań to prace nad biomarkerami, które pozwolą na wcześniejsze wykrywanie chorób MND. Może to znacząco poprawić skuteczność leczenia.
