Badanie: niektóre komórki odpornościowe mogą sprzyjać nowotworowi

W trakcie rozwoju nowotworu nie wszystkie komórki odpornościowe zwalczają go. Niektóre mogą mu sprzyjać. To odkrycie może odtworzyć drogę do opracowania jeszcze skuteczniejszych immunoterapii. O mechanizmach działania limfocytów T CD4, do tej pory niedocenianych oraz polsko-amerykańskim badaniu opowiada prof. Elżbieta Sarnowska, kierowniczka Pracowni Immunoterapii Eksperymentalnej Narodowego Instytutu Onkologii – PIB.

Adobe Stock

Na czym polega immunoterapia?

W klasycznej immunoterapii skupiamy się głównie na limfocytach T, które pełnią funkcję obronną w organizmie. Blokujemy konkretne białka na komórce nowotworowej lub limfocycie T, by pozostał aktywny i mógł zwalczyć nowotwór. To są tzw. inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych. Ale immunoterapia to coś więcej. To nie tylko uderzenie w te punkty kontrolne. To również terapie komórkowe limfocytami T, które naciekają na nowotwór, czyli tzw. TILs. Są też terapie adoptywne, limfocytami T modyfikowanymi genetycznie, tzw. CAR-T. 

Nawet szczepionki to jest też rodzaj immunoterapii, bo pobudza układ odpornościowy. Ale utarło się mówić, że immunoterapia to głownie inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych. W naukowym podejściu to jest dowolne leczenie, nakierowane na nasz układ opornościowy, które go pobudza. 

Proces transformacji nowotworowej komórek zachodzi przecież cały czas w organizmie. Dlaczego u jednego człowieka rozwija się nowotwór, a u innego nie?

Teoria zweryfikowana naukowo jest taka, że każda nasza komórka, w której coś się dzieje, na przykład zaczyna się proces nowotworowy, czy komórka chora, czy komórka zainfekowana wysyła sygnały o niebezpieczeństwie do układu odpornościowego. To różnego rodzaju cząsteczki (np. alarminy i inne), które informują, że coś się dzieje. Komórka, która przechodzi transformację nowotworową dokładnie tak samo się zachowuje. Wysyła sygnały do układu odpornościowego: „hej, coś jest ze mną nie tak, sprawdź mnie”. Układ odpornościowy reaguje i z reguły te komórki nowotworowe niszczy od razu. To pierwsza faza, która się nazywa fazą eliminacji. Czasami jednak transformacja nowotworowa zachodzi bardzo szybko albo układowi odpornościowemu nie udaje się wyeliminować wszystkich komórek, które przeszły transformację nowotworową. Wtedy zaczynają one wytwarzać hamujące mikrośrodowisko, czyli substancje, które lekko blokują układ odpornościowy i nie pozwalają, by ich się do końca pozbyć. To faza równowagi. W tej fazie najczęściej są nowotwory przedinwazyjne. To bardzo niewielkie skupiska gdzieś w tkance komórek nowotworowych, których jeszcze klinicznie nie widać. Ta równowaga może trwać bardzo długo. Nowotwór po cichu rozwija się. W końcu dochodzi do tzw. fazy ucieczki, kiedy nowotwór rośnie w siłę, można powiedzieć, że uzbraja się w broń, która powoduje wyłączenie układu odpornościowego. Na przykład wyczerpują się limfocyty T CD8 i  limfocyty T CD4. Zmienia się polaryzacja innych komórek układu odpornościowego np. makrofgów. Makrofagi z tych zwalczających nowotwór stają się komórkami wspierającymi nowotwór. Podobnie jest z neutrofilami. Układ odpornościowy przeprogramowuje się i zamiast niszczyć nowotwór, zaczyna go wspierać. W tej walce ważną rolę odgrywają właśnie limfocyty T CD4. To komórki układu odpornościowego, które przenikają do tkanek, także do guza.

Uczymy się spowalniać cukrzycę typu 1

Badania przesiewowe w kierunku cukrzycy typu 1 to szansa na spowolnienie rozwoju choroby i uniknięcie ciężkich powikłań. Dlatego powinny stać się standardem, tym bardziej, że ryzyko zachorowania w populacji jest spore – wyjaśniają autorzy badania z Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Oddziałami Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

To bohater tej opowieści. Jaką rolę pełni w układzie immunologicznym?
Limfocyty T CD4  biorą udział w odpowiedzi swoistej na patogeny.
Co to oznacza?

To jest odpowiedź niewrodzona tylko nabyta, której układ odpornościowy się uczy. Limfocyty T CD4 to limfocyty regulatorowe i helperowe, czyli pomocnicze. Ale okazuje się, że w tej populacji mamy też cytotoksyczne limfocyty. Limfocyty T pełnią różne funkcje w zależności od ich rodzaju. I tak naprawdę w krwiobiegu mamy więcej limfocytów T CD4 niż CD8, które są ściśle cytotoksyczne. 

Cytotoksyczne, czyli  skierowane do zabijania komórek np. nowotworowych?

Dokładnie tak. Limfocyty T CD8 zabijają inne komórki, ale CD4, które również to robią, mają też inne zadania. Są bardziej zróżnicowane. Pomagają limfocytom T CD8 w rozpoznawaniu wroga. Ponadto pomagają limfocytom B w dojrzewaniu i później w przekształcaniu się i produkcji przeciwciał. Limfocyty T CD4 są bardzo ważne. Jak istotne w układzie immunologicznym może świadczyć fakt, że wykryto wirusa HIV, bo niszczył właśnie limfocyty T CD4.

Bakteriofagi mogą być skuteczne i bezpieczniejsze od antybiotyków 

Zastosowanie bakteriofagów, „żywych antybiotyków”, w terapii ludzi i zwierząt jest coraz bliższe. To istotne przy tak intensywnie rozprzestrzeniającej się antybiotykooporności bakterii. Badania polskich naukowców opisane w „Nature Communications” nie tylko wskazują, że fagoterapia jest bezpieczna, ale też tłumaczą, dlaczego nie wiąże się z ryzykiem tzw. burzy cytokinowej.

W badaniu skupiacie się właśnie na nich. Dlaczego?

O limfocytach T CD8 jest już bardzo głośno. Są dokładnie opisane. One też się wyczerpują, ale my postanowiliśmy zobaczyć, czy CD4 wyczerpują się w taki sam sposób. Chcieliśmy dowiedzieć się, jaki mechanizm działa w tym przypadku. Czy jest taki sam, jak w przypadku limfoctów T CD8. 

Okazało się, że limfocyty T CD4 w mikrośrodowisku guza wyczerpują się trochę inaczej. W badaniu, które opublikowaliśmy w 2021 roku m.in. opisaliśmy, że  produkują i wydzielają różne cząsteczki, które wspierają nowotwór. Nikt tak naprawdę wcześniej nie opisał, że limfocyty T CD4 mogą  działać proangiogennie na nowotwór, czyli wspierać wzrost naczyń krwionośnych w nowotwór. Zmieniają przez to jego metabolizm i wspierają jego rozwój.  Dodatkowo wyczerpane przez nowotwór limfocyty T CD4 mają na swojej powierzchni właśnie cząsteczkę (białko PD-L1), która może wyłączać cytotoksyczne limfocyty T CD8. Tego nikt wcześniej nie pokazał. Natomiast nasza praca opierała się na modelu in vitro. Zainteresowała ona prof.  Jaya Berzofskiego z amerykańskiego National Cancer Institute w Bethesdzie. To naukowiec z dużym doświadczeniem w immunologii. Współpraca naszych ośrodków pozwoliła sprawdzić, czy nasz model sprawdza się również na organizmach żywych (in vivo). To konieczny etap, by myśleć w ogóle o przełożeniu odkryć na praktykę kliniczną. Dr n. med. Małgorzata Stachowiak z Pracowni Immunoterapii Eksperymentalnej Narodowego Instytutu Onkologii, dzięki stypendium wyjazdowemu mogła prowadzić badania na modelu mysim. Wszczepiła komórki nowotworowe myszom i okazało się, że limfocyty T  CD4 wyczerpują się w ten sam sposób, jak obserwujemy to na naszych szalkach w modelu in vitro. W Warszawie prowadzimy doświadczenie na ludzkich komórkach. To znaczy, że nasz model jest prawidłowy. Cały problem w badaniach naukowych, jeżeli chodzi o nowotwory, polega na tym, że to, co obserwujemy in vitro, nie zawsze pokrywa się z modelem in vivo.

Biologiczne leki to przyszłość

Biologiczne leki zrewolucjonizowały medycynę. To leki, w których substancja czynna wywarzana jest przez żywe organizmy lub hodowle żywych komórek. Są skuteczne w leczeniu chorób, z którymi do niedawna przegrywaliśmy. W Polsce potrzebny jest szerszy dostęp do nich, bo pacjenci otrzymują je głównie w programach lekowych w szpitalach, a warto, by pojawiły się w świadczeniach poradni specjalistycznych. Dlaczego to istotne? - wyjaśnia prof. Brygida Kwiatkowska, konsultantka krajowa w dziedzinie reumatologii.

Teraz najtrudniejsza rzecz, przełożyć odkrycia naukowe na terapię?

Naszych badań jeszcze nie opublikowaliśmy, ale sprawdziliśmy nasz model in vitro na grupach pacjentów z nowotworami. Okazuje się, że to, co widzimy w laboratorium potwierdza się  również w guzach nowotworowych u pacjentów. Teraz musimy zrozumieć, dlaczego limfocyty T CD4 wyłączają się i czy możemy ten proces odwrócić. Wystarczyłoby je w jakiś sposób przeprogramować. Chcemy to zrobić, pracujemy nad tym. Lekarz Piotr Domański i dr Stachowiak w tej chwili sprawdzają, czy jesteśmy w stanie za pomocą leków, które są w onkologii powszechnie już stosowane, modelować mikrośrodowisko w guzie. Okazuje się, że jeden lek wygląda naprawdę obiecująco. To byłby przełom w immunoterapii, gdyby okazało się, że można limfocyty T CD4 przeprogramować tak, żeby one jednak wspomagały walkę z nowotworem. W tej chwili immunoterapia przeprogramowuje co prawda limfocyty T CD8 i CD4, ale chcemy się konkretnie dowiedzieć, w jaki sposób lek odblokowuje lub też nie pozwala wyczerpać limfocytom T CD4 w mikrośrodowisku guza. Tę wiedzę można by zastosować np. w innowacyjnych terapiach komórkowych CAR-T czy TILs. Jest dużo takich punktów, które trzeba jeszcze zbadać. 

Czyli limfocyty T CD4 mogą wyjść wkrótce z cienia?

Limfocyty T CD4 są niedocenione w obronie przeciwnowotworowej. Ogólnie rzecz biorąc, limfocyty mają rozpoznać drogę i zabić komórki nowotworowe. Ale nowotwór często im się wymyka, oszukuje je i przeprogramowuje, a nawet całkowicie wyłącza. Immunoterapia ma za zadanie przechytrzyć nowotwór. Robi to za pomocą inhibitorów punktów kontrolnych. Dzięki niej odblokowujemy limfocyty, które są nieaktywne. Z kolei w terapie CAR-T czy modyfikowanymi TILs, w których wykorzystuje się też limfocyty T CD4, są celowanymi terapiami w konkretną cząsteczkę. Podajemy komórki i chcemy, żeby one znalazły nowotwór. Ale immunosupresyjne środowisko, mikrośrodowisko nowotworu powoduje, że nawet, gdy wysyłamy całą armię komórek CAR-T czy jakichkolwiek limfocytów, modyfikowanych genetycznie to i tak wyłączają się w mikrośrodowisku guza. Więc musimy zmniejszyć immunosupresyjności mikrośrodowiska guza, które wyłącza nam układ odpornościowy.

Mamy amerykańską przełomową pracę, która pokazuje, że podanie myszom z nowotworem konkretnego typu limfocytów T CD4 wspiera limfocyty B produkujące przeciwciała przeciwko nowotworowi. Eliminują nowotwór, ale też zabezpieczają przed nawrotem.

Nowe metody leczenia raka płuca

W ostatnich latach w leczeniu raka płuca nastąpił rewolucyjny przełom. Dzięki nowoczesnym metodom, takim jak terapie celowane czy immunoterapia, znacznie wydłużył się czas życia chorych z zawansowaną postacią tego nowotworu. Poprawiła się też jakość życia pacjentów, gdyż nowe sposoby leczenia nie ograniczają ich codziennej aktywności w takim stopniu jak tradycyjne, np. chemioterapia.

Czy można ten złożony mechanizm immunologiczny porównać do zdobywania oblężonej twierdzy? W tych wysiłkach chodzi o to, by przysłać realną odsiecz limfocytom, które są jeszcze w tkance nowotworowej, ale już zdziesiątkowane, a nie tylko wysyłać wojsko -  komórki np. CAR-T, które atakują, co prawda celnie, ale od zewnątrz tę twierdzę? 

Dokładnie tak. Chodzi o to, by wesprzeć leczenie immunoterapią lekami, które już mamy. W tej chwili skupiamy się głównie na limfocytach T CD8. Musimy znaleźć cząsteczki, które są specyficzne dla limfocytow T CD4. Chodzi o to, że limfocyty T CD4 były traktowane trochę po macoszemu, bo są pomocnicze. A one mają zdecydowanie większe znaczenie niż myśleliśmy. Byłoby super, gdyby te odkrycia bezpośrednio mogły przenieść się do kliniki. 

A nawiązując jeszcze do tematyki militarnej i wyjaśniając, czym jest terapia CAR-T (chimeric antigen receptor, T-cell) to można powiedzieć, że wykorzystuje się w niej limfocyty ze zmodyfikowanym genetycznie receptorem, który ma rozpoznać nowotwór. To świetnie przeszkoleni żołnierze, dajemy im najnowocześniejszą broń do ręki i są wysyłani do komórek nowotworowych, by je zniszczyć. Te terapie stosuje się na świecie, również w Polsce. Są refundowane. Ale tutaj pojawia się pewien problem, bo o ile ta terapii jest skuteczna w nowotworach hematologicznych, to w guzach litych jest problem z immunosupresyjnym mikrośrodowiskiem nowotworu, które wyłącza nasz układ odpornościowy, niezależnie jaką terapię podajemy. To jest tak, jakby te modyfikowane limfocyty, to wysyłane wojsko wchodziło w smołę. Musimy znaleźć sposób, by przez tę gorącą, gęstą smołę się przebić. Terapia adoptywna, to jest właśnie to przedzieranie się. Niektórym żołnierzom się udaje, ale reszta ginie, podobnie jest z naszymi limfocytami atakującymi nowotwór, dlatego, trzeba znaleźć sposób na wsparcie naszych najlepszych obrońców, limfocytów T.