Choroby rzadkie i leki sieroce: dylematy, trudności, nadzieje

Choroby rzadkie to nie tylko wyzwanie dla systemów opieki zdrowotnej i olbrzymie trudności dla pacjentów i ich rodzin - i w badaniach klinicznych mają swoją trudną specyfikę. O tym, czy można poprawić sytuację pacjentów z chorobami rzadkimi poprzez większy ich dostęp do leczenia dyskutowali eksperci podczas II Międzynarodowej Konferencji „Badania Kliniczne to MY!”, która odbyła się w Akademii Leona Koźmińskiego 15 października.

Fot. Akademia Leona Koźmińskiego

Jej organizatorami były Akademia Leona Koźmińskiego,  Kozminski Business Hub przy udziale partnerów – Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego i CE Bioforum. Przez dwa dni eksperci z różnych dziedzin: medycyny, biotechnologii, zarządzania w ochronie zdrowia, organizacji pacjenckich, branży start-upów i przedstawiciele administracji zajmującej się badaniami klinicznymi dyskutowali o różnych aspektach postępu naukowego i ochrony zdrowia. Drugiego dnia jednym z najważniejszych tematów były badania kliniczne w chorobach rzadkich i dostęp do leków sierocych.

Choroby rzadkie to takie, na które w populacji choruje mniej niż pięć osób na 10 tysięcy. Charakteryzują się najczęściej ciężkim i postępującym przebiegiem oraz diagnozą w wieku dziecięcym. Zwykle są uwarunkowane genetycznie. Na wiele chorób rzadkich nie ma skutecznych leków. Te, które są, nazywane są „sierocymi”.

Dr Iga Lipska  i dr Marta Bednarek z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego podkreślały, że choroby rzadkie to duże wyzwanie w każdym obszarze życia społeczno-gospodarczego z wielu powodów:

• często te jednostki chorobowe są wciąż mało poznane, nadal wielokrotnie nie jest wyjaśniony ich patomechanizm;
• bardzo często trudna i długotrwała jest dla pacjentów diagnostyka;
• same te jednostki chorobowe z uwagi na ich bardzo ciężki przebieg są olbrzymim obciążeniem dla pacjentów i opiekunów, a do tego dokłada się brak skutecznego leczenia oraz polska specyfika - niewydolny system opieki zdrowotnej i zabezpieczenia społecznego;
• brak centrów, które będą wsparcie dla pacjentów, a także które pozwolą na wielokierunkową opiekę takiego pacjenta (pielęgniarską, fizjoterapeutyczną, psychologiczną), a także wskażą możliwości terapeutyczne dla danej jednostki chorobowej;
• badania kliniczne leków, które mogłyby być stosowane w chorobach rzadkich są utrudnione z uwagi na to, że z jednej strony – wciąż nie są poznane patomechanizmy wielu z nich, a z drugiej – są bardzo małe populacje pacjentów, które mogłyby brać w nich udział;
• istnieje dyskusja co do tego, jaka powinna być ścieżka refundacyjna leków sierocych i ile powinny kosztować.

Randomizowane i podwójnie zaślepione… o co chodzi?

- Mając doświadczenie przyspieszonej ścieżki badawczej, rejestracyjnej i refundacyjnej dla szczepionek na COVID-19, nie zgadzajmy się na obecną sytuację w dziedzinie chorób rzadkich, gdzie w Polsce oczekuje się średnio około 900 dni od zarejestrowania leku sierocego do podjęcia decyzji o jego refundacji. Stawiam wyzwanie każdemu z Państwa, by przeciwdziałać tej sytuacji każdego dnia. Zaledwie w kilku procentach przypadków możemy pomóc osobom z chorobami rzadkimi, ze względu na brak możliwości leczenia w ogóle, więc tam gdzie jest ono dostępne – działajmy! – apelował lekarz Łukasz Więch, specjalista zdrowia publicznego i wykładowca Akademii Leona Koźmińskiego.

Przeszkód w tym, by poprawić sytuację pacjentów z rzadkimi chorobami jest wiele, a pierwsze  trudności pojawiają się na etapie badań klinicznych.

Trudności z prowadzeniem badań klinicznych w chorobach rzadkich

O konkretnych problemach związanych z badaniami klinicznymi z udziałem pacjentów chorych na chorobę rzadką opowiadał dr Jarosław Meyer-Szary z Ośrodka Chorób Rzadkich Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Ośrodek, w którym pracuje, podjął się przeprowadzenia niekomercyjnego badania klinicznego, które ma sprawdzić, czy pacjenci z chorobą Duchenne’a odniosą korzyść terapeutyczną z profilaktycznego stosowania beta-blokerów – znanych od dawna leków kardiologicznych.

Jak wyjaśniał dr Meyer-Szary, choroba Duchenne’a to dystrofia mięśni, ale obciążona poważnymi powikłaniami kardiologicznymi. Jest uwarunkowana genetycznie, występuje tylko u chłopców. Pierwsze objawy zazwyczaj obserwuje się w 4-5. roku życia. Choroba prowadzi do postępującej niepełnosprawności i śmierci w drugiej i trzeciej dekadzie życia.

- To sprawia, że toczymy walkę z czasem. Ale udało się dokonać postępu. Spodziewana długość życia jest dziś większa o 10 lat niż kilkanaście lat temu – mówił lekarz i badacz.

Podkreślił jednak, że wydłużenie życia pacjentów z tą chorobą sprawiło, że problemy kardiologiczne stają się coraz poważniejsze w tej grupie chorych – to właśnie one są przyczyną coraz większego odsetka zgonów pacjentów. Przy czym wiedza o problemach kardiologicznych w tej chorobie jest znana od dawna, bowiem w jej przebiegu dochodzi do kardiomiopatii i stąd od 8. roku życia pacjenci otrzymują leczenie ACE-inhibitorami, do których dołączany jest kolejny lek – beta-bloker, w razie arytmii. 

Gdańscy naukowcy chcą sprawdzić, czy pacjenci z tą chorobą będą otrzymywać także ten drugi lek, zmniejszy się częstość powikłań kardiologicznych na późniejszym etapie życia. Stąd zaplanowali badanie kliniczne – randomizowane, z placebo i podwójnie zaślepioną próbą, by sprawdzić działanie beta-blokerów w połączeniu z ACE-I oraz określić ich optymalną dawką. Planowali zrekrutować 150 pacjentów. Jak przyznał dr Meyer-Szary, wciąż nie udało się pozyskać tej liczby uczestników, i nie tylko z powodu pandemii, która się wydarzyła w międzyczasie.

PKU: choroba rzadka i wymagająca, ale da się z nią żyć

Fenyloketonuria wymaga przestrzegania przez całe życie bardzo restrykcyjnej, niskofenyloalaninowej diety. Bez niej może dojść do uszkodzeń mózgu i niepełnosprawności intelektualnej. Choć to ogromne wyzwanie, warto je podjąć, bo jest szansą na normalne życie.

- Jest w Polsce około 500 chłopców z chorobą Duchenne’a, więc myśleliśmy, że rekrutacja 150 powinna się udać, mamy dobre relacje z organizacjami rodziców. Ale nie udało się – mówił.

Jedną z przyczyn, jak mówił, jest to, że wielu pacjentów bierze udział w innych badaniach klinicznych, co wyklucza ich z możliwości uczestniczenia w innych. Obecnie gdański ośrodek prowadzi rekrutację także za granicą.

- Problem z rekrutacją jest taki, że jest dużo badań. Na dodatek rodzice liczą na takie badania, które dają nadzieję na wyleczenie. Poza tym, jeśli chodzi o problemy kardiologiczne – to rodzice uważają je za istotne, ale nie uświadamiają sobie ich pełnej wagi – mówił Dariusz Żebrowski z Fundacji Stop Duchenne, ojciec 14-letniego Wojtka z tą chorobą, który aktualnie jest uczestnikiem jednego z badań klinicznych.

Zdaniem Michała Byliniaka, dyrektora generalnego Związku Pracodawców Innowacyjnych Firm Farmaceutycznych INFARMA, problem przedstawiony przez dr. Meyera-Szarego jak w soczewce pokazuje problemy badań klinicznych w chorobach rzadkich. Przypomniał, że jest opisanych około 7 tys. chorób rzadkich i zaledwie 140 zarejestrowanych leków sierocych na te choroby. Populacje pacjentów są małe, w związku z tym są kłopoty z pozyskaniem nawet niewielkiej grupy osób do badania klinicznego.

Na dodatek w gdańskim przypadku badanie opiera się na lekach starych, stosowanych od dawna i jego producent prawdopodobnie nie jest zainteresowany promocją takiego badania. W końcu populacja, która będzie – w razie potwierdzenia korzystnego działania leku – przyjmowała go, jest bardzo mała (na niewydolność serca, w której często stosowane są beta-blokery, choruje nawet 2 proc. całej populacji Polski - ponad 700 tysięcy osób, na chorobę Duchenne'a - kilkaset). 

- Trudno oczekiwać, że po stronie firmy ktoś będzie chciał w to wchodzić – mówił Michał Byliniak.

Zwłaszcza, że – jak zaznaczył – z drugiej strony są w badaniach klinicznych leki genetyczne, które dają nadzieję na spektakularne efekty.

Chorzy na ultrarzadkie schorzenia apelują o systemowe rozwiązania

W Polsce żyje zaledwie kilkanaście osób cierpiących na alfa-mannozydozę, to jednak zapewnienie im odpowiedniego leczenia, jak dotychczas, przerasta możliwości systemu ochrony zdrowia. Część z nich, posiadająca dotychczas dostęp do terapii w ramach badania klinicznego, utraci go ze względu na jego zakończenie. Teraz organizacje zrzeszające pacjentów zwracają się do Ministerstwa Zdrowia o pilną interwencję  w tej sprawie.

- Zaczyna się konkurencja między badaniami. To nie jest tylko problem polski – wskazał Michał Byliniak.

Uczestnicy dyskusji widzą przyszłość we współpracy międzynarodowej. Jacques Demotes, dyrektor generalny w ECRIN Network - organizacji wspierającej międzynarodowe badania kliniczne w Europie - powiedział, że obecnie w portfolio ECRIN znajduje się 70 międzynarodowych badań, z czego 25 dotyczy chorób rzadkich. Polska Agencja Badań Medycznych (ABM) w tym roku przystąpiła do organizacji, co daje nam szansę na poprawę tej liczby. 

Elżbieta Bylina z ABM poinformowała, że jest coraz więcej wniosków na badania w obszarze chorób rzadkich. W ubiegłym roku w toku konkursu Agencja przyznała 100 mln zł na 12 badań niekomercyjnych w tym obszarze.

- Wniosków oczywiście było więcej – powiedziała.

Długa droga od rejestracji po refundację i rzeczywisty dostęp do leku

Osobnym olbrzymim problemem dla chorych, ich rodzin, ale też systemów zabezpieczenia zdrowotnego są ceny leków sierocych. Ostatnio Polska zdecydowała się refundować „najdroższy lek świata” – stosowaną w rdzeniowym zaniku mięśni terapię genową. Lek podaje się jeden raz i producent wycenił tę jedną dawkę na poziomie ponad 2 mln USD (cena detaliczna). Przy czym, jak zastrzegł Dariusz Żebrowski, podjęcie decyzji o refundacji nie oznacza od razu dostępności leku dla pacjenta - do rzeczywistego wdrożenia upływa sporo czasu. 

- Nawet jak dochodzi do decyzji o refundacji, to czas płynie, bo zwykle lek jest dostępny w programach lekowych, trochę czasu mija, zanim pacjent się zakwalifikuje, a na dodatek nie każdy, bo są kryteria włączenia i wyłączenia – wyjaśniała Iga Lipska.

Np. wspomnianą terapię genową w SMA można zastosować u pacjentów do 6. miesiąca życia i pod warunkiem, że pacjent nie przyjmował innych specyficznych leków stosowanych w tej chorobie.

Dariusz Żebrowski dodał, że osobną kwestią są pacjenci, którzy otrzymują przełomowe czasem leki w badaniu klinicznym. Dopóki trwa, pacjent ma leczenie zagwarantowane, ale w momencie zarejestrowania leku może być z tym trudniej.

- Są mechanizmy, na przykład „compassionate use”, ale w rzeczywistości nie są często stosowane – mówił. - Ja wiem, że mój syn będzie otrzymywał lek do czasu, w którym Europejska Agencja Leków go zarejestruje - dodał.

Królewska choroba. Mutacja może się pojawić w każdej rodzinie

Hemofilię nazywa się chorobą królów, ponieważ cierpiało na nią wielu przedstawicieli rodów królewskich z różnych krajów Europy. W rzeczywistości jednak choroba ta może dotknąć każdego. O mutacji genetycznej, która ją wywołuje, sposobie dziedziczenia, a także jej leczeniu – rozmawiamy z profesorem Jerzym Windygą, ekspertem z Instytutu Hematologii i Transfuzjologii.

Dyskutanci zwrócili uwagę na próbę sił, jaka odbywa się w trójkącie pomiędzy firmami farmaceutycznymi, systemami zabezpieczenia zdrowotnego a pacjentami i ich lekarzami.
- To firmy decydują, kiedy i gdzie składać wnioski o refundację. Jak strona publiczna ma może reagować na „launch sequence”? – zastanawiała się Iga Lipska.

„Launch sequence” to w żargonie farmakoekonomicznym sekwencja składania wniosków o refundację po uzyskaniu rejestracji na dany lek – często firmy składają je w krajach, w których mogą w negocjacjach uzyskać najwyższą cenę, która tym samym staje się punktem odniesienia dla kolejnych krajów, w których składają wnioski o refundację.

Koszty leczenia chorób rzadkich pobudzają wyobraźnię. Ale Dariusz Żebrowski podkreślił, że często się mówi, że leczenie jednej osoby kosztuje 1 milion złotych, a rzadkich chorób jest siedem tysięcy.

- Ale tylko kilka procent może liczyć na jakiekolwiek leczenie! - podkreślił.

Jego zdaniem koszty ponoszone przez społeczeństwa na leczenie chorób rzadkich powinny być w odpowiedni sposób kalkulowane. Wspomniał o opublikowanej w 2020 roku pracy Berdud i wsp., w której trójka naukowców zaproponowała nową metodę dochodzenia do ceny leku sierocego na podstawie zebranych danych o kosztach wytworzenia leków „populacyjnych” i sierocych.

Wskazują oni, że koszty ponoszone przez firmy na badania i rozwój w sektorze leków sierocych są niższe niż w sektorze tzw. leków populacyjnych m.in. z uwagi na to, że badania kliniczne w ich przypadku są realizowane na bardzo małych grupach uczestników, zaś dane statystyczne wskazują, że większy odsetek badanych substancji trafia do rejestracji na rynku jako leki sieroce w porównaniu z lekami na choroby populacyjne. Z drugiej strony popyt na leki sieroce nie jest siłą rzeczy wysoki, więc producenci mogą nie chcieć prowadzić badań nad nowymi z uwagi na ograniczone zyski z tego tytułu. M.in. dlatego obecnie w Europie producenci leków sierocych cieszą się przywilejem dłuższego okresu wyłączności danych (w uproszczeniu - patentu). 

- Firmy chcą wydłużać wyłączność. A dlaczego? A może te koszty nie są wcale takie wyższe niż powszechne? – pytał Dariusz Żebrowski.

Dr Meyer-Szary zwrócił zaś uwagę, że organy podejmujące decyzje refundacyjne nie powinny patrzeć jedynie na cenę leku sierocego, ale na szerszy kontekst tego, co jego zastosowanie daje; m.in. na przykład możliwość pracy przez rodziców dziecka, możliwość pracy samego dziecka. Elżbieta Bylina podkreśliła zaś, że nikt nie jest winny, że zachorował na chorobę rzadką i obowiązkiem społeczeństwa i administracji publicznej jest zapewnienie mu takiego samego dostępu do terapii, jak pacjentom cierpiącym z powodu chorób populacyjnych.

Michał Byliniak przypomniał, że Komisja Europejska wkrótce dokona przeglądu legislacji, w tym tej zawierającej zachęty do opracowywania leków sierocych. Nie jest wykluczona nowelizacja, a tu pojawiają się koncepcje skrócenia okresu wyłączności danych.

– Na pierwszy rzut oka to raczej nie zachęca – skomentował.

Jego zdaniem refundacja leków sierocych powinna być realizowana w innej procedurze niż leków populacyjnych, zaś narracja o wysokich cenach tej grupy leków jest błędem.

Dyskutanci zgodni byli, że konieczne jest podjęcie takich działań, które poprawią sytuację pacjentów z chorobami rzadkimi. W podsumowaniu konferencji sformułowane zostały rekomendacje, które mogą w opinii uczestników panelu dyskusyjnego o chorobach rzadkich poprawić sytuację w tej dziedzinie: 

• zwiększenie świadomości społecznej i systemowej istnienia chorób rzadkich i ich całościowych konsekwencji w wymiarze osobowym, rodzinnym, społecznym i finansowym;
• potrzeba tworzenia organizacji i centrów mających na celu kompleksowe objęcie opieką osób i rodzin dotkniętych tymi chorobami;
• konieczność stworzenia oddzielnych poza standardowymi mechanizmów pozwalających na szybsze podjęcie decyzji o refundacji leków w chorobach rzadkich.

Justyna Wojteczek, zdrowie.pap.pl

Artykuł powstał we współpracy z Akademią Leona Koźmińskiego.