Chore geny, zdrowy człowiek

Testy genetyczne stały się powszechnie dostępne, ale wiedza o tym, co naprawdę oznacza wynik badania, wciąż pozostaje ograniczona. Tymczasem nauka pokazuje, że dziedziczenie chorób rzadko bywa jednoznaczne. Ta sama mutacja genetyczna może u jednej osoby pozostać bezobjawowa, a u innej prowadzić do ciężkiej choroby. Nauka coraz lepiej tłumaczy, dlaczego tak się dzieje.

Adobe Stock

Dziedziczenie chorób przez dekady kojarzyło się z prostą zależnością: jeśli w rodzinie występowała określona choroba, istniało ryzyko, że „przejdzie” ona na kolejne pokolenie. Współczesna genetyka pokazuje jednak, że to uproszczenie nie oddaje złożoności biologii człowieka. Choroby mogą być dziedziczone na wiele sposobów, a sam fakt posiadania „złego genu” coraz rzadziej oznacza nieuchronny los. Najnowsze badania naukowe dowodzą, że kluczowe znaczenie mają także inne geny, środowisko, styl życia i mechanizmy regulujące aktywność DNA.

Od mutacji do dziedziczenia

Dziedziczenie chorób zaczyna się od genu, jednostki informacji genetycznej zapisanej w molekule DNA. Każdy człowiek nosi w sobie ok. 20 000 genów, z których połowa pochodzi od matki, połowa od ojca, ułożonych w 23 pary chromosomów. Jeśli w sekwencji DNA dochodzi do zmiany (mutacji) w genie odpowiedzialnym za funkcjonowanie jakiegoś białka, może to prowadzić do rozwoju choroby.

W klasycznym modelu Mendla, który stanowi fundament genetyki, takie mutacje dzielono na dominujące i recesywne: wariant dominujący oznacza, że nawet jedna kopia zmienionego genu może powodować chorobę, natomiast w wariancie recesywnym do ujawnienia schorzenia konieczne jest odziedziczenie takiej mutacji od obojga rodziców. Dzięki tym regułom znamy mechanizmy wielu schorzeń – od choroby Huntingtona po mukowiscydozę czy fenyloketonurię – które przez dziesięciolecia stanowiły kanwę naszych podręczników genetyki klinicznej.

Klasycznym przykładem choroby dziedziczonej w sposób autosomalny dominujący jest choroba Huntingtona. Wystarczy jedna kopia zmutowanego genu, aby choroba ujawniła się w dorosłym życiu, zwykle w czwartej lub piątej dekadzie. To jeden z nielicznych przypadków, w których dziedziczenie rzeczywiście przypomina genetyczny „wyrok”. Inaczej jest jednak w zespole Marfana – również dziedziczonym dominująco – gdzie mutacja w genie kodującym fibrylinę może prowadzić do bardzo różnego przebiegu choroby: od łagodnych zaburzeń budowy ciała po groźne tętniaki aorty. Najnowsze prace kliniczne pokazują, że nawet w obrębie tej samej rodziny objawy mogą być diametralnie różne, co podważa dawną wizję prostego dziedziczenia.

Zupełnie inny mechanizm obserwujemy w chorobach autosomalnych recesywnych. Mukowiscydoza, jedna z najlepiej poznanych chorób genetycznych, ujawnia się tylko wtedy, gdy dziecko odziedziczy dwie kopie uszkodzonego genu CFTR. Nosiciele jednej mutacji pozostają zdrowi, choć – jak pokazują najnowsze badania populacyjne – mogą wykazywać subtelne zmiany w funkcjonowaniu dróg oddechowych lub trzustki. Podobnie wygląda sytuacja w fenyloketonurii, gdzie odpowiednio wczesne wykrycie i dieta eliminacyjna pozwalają uniknąć ciężkich powikłań neurologicznych. To przykład, że dziedziczenie choroby nie musi oznaczać jej klinicznego ujawnienia, jeśli medycyna zareaguje odpowiednio wcześnie.

Chromosom X i DNA mitochondrialne

Jeszcze bardziej złożone są choroby sprzężone z chromosomem X. Hemofilia czy dystrofia mięśniowa Duchenne’a przez lata uchodziły za modelowe przykłady schorzeń, które dotykają niemal wyłącznie mężczyzn, podczas gdy kobiety są bezobjawowymi nosicielkami. Najnowsze badania opublikowane w ostatnich latach pokazują jednak, że część kobiet noszących mutację genu DMD może doświadczać objawów kardiologicznych lub osłabienia mięśni. To odkrycie zmieniło podejście do monitorowania zdrowia nosicielek i pokazuje, że nawet „klasyczne” modele dziedziczenia wymagają rewizji.

Szczególną grupę stanowią choroby mitochondrialne, dziedziczone wyłącznie w linii matczynej. Mutacje w mitochondrialnym DNA mogą prowadzić do schorzeń neurologicznych, kardiologicznych i metabolicznych, takich jak zespół Leigha czy neuropatia wzrokowa Lebera. Badania opublikowane w „Nature Genetics” podkreślają, że nasilenie objawów zależy od proporcji uszkodzonych mitochondriów w komórkach – zjawiska zwanego heteroplazmią. To sprawia, że nawet rodzeństwo może chorować w zupełnie różnym stopniu, mimo identycznego pochodzenia mutacji.

Coraz większą uwagę badaczy przyciągają choroby wieloczynnikowe, w których nie istnieje jeden „gen choroby”. Cukrzyca typu 2, choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze czy depresja są efektem działania setek wariantów genetycznych, z których każdy zwiększa ryzyko tylko w niewielkim stopniu. Dopiero w połączeniu z czynnikami środowiskowymi – dietą, stresem, aktywnością fizyczną – dochodzi do rozwoju choroby. Badania genomowe prowadzone na setkach tysięcy osób pokazują, że nawet wysokie ryzyko genetyczne może nie przełożyć się na zachorowanie, jeśli styl życia działa ochronnie.

Badania genetyczne w onkologii. Refundowane, ale niezlecane

Teoretycznie pacjenci z nowotworami mają dostęp do badań genetycznych, które są istotne z punktu widzenia zarówno diagnozy, jak i leczenia. W praktyce nie są wykorzystywane tak często, jak powinny – wynika z debaty na temat badań genetycznych, jaka miała miejsce podczas VIII Kongresu Wyzwań Zdrowotnych w Katowicach. To fatalna wiadomość dla pacjentów z diagnozą onkologiczną.

Przykładem szczególnie intensywnie badanym w ostatnich latach jest rak piersi. Mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 znacząco zwiększają ryzyko zachorowania, ale – jak wykazały badania populacyjne – nie każda nosicielka mutacji rozwinie nowotwór. Penetracja tych wariantów zależy od innych genów, czynników hormonalnych i środowiskowych. Podobne obserwacje dotyczą dziedzicznych postaci raka jelita grubego czy raka prostaty, co zmienia podejście do poradnictwa genetycznego.

Nowym obszarem badań są także choroby, w których mutacje powstają de novo, czyli nie są dziedziczone od rodziców. Wiele przypadków spektrum autyzmu, ciężkich padaczek dziecięcych czy wrodzonych wad rozwojowych wynika z takich spontanicznych zmian w DNA. Publikacje w „Nature” i „Science” pokazują, że mutacje te często dotyczą genów kluczowych dla rozwoju mózgu i pojawiają się już na bardzo wczesnym etapie rozwoju zarodka.

Do tego dochodzi epigenetyka, która zmienia nasze rozumienie dziedziczenia. Badania sugerują, że doświadczenia rodziców – niedożywienie, przewlekły stres, ekspozycja na toksyny – mogą wpływać na regulację genów u potomstwa. Choć u ludzi mechanizmy te są trudniejsze do udowodnienia niż w modelach zwierzęcych, coraz więcej danych wskazuje, że ryzyko otyłości, cukrzycy czy chorób psychicznych może być częściowo „programowane” jeszcze przed narodzinami.

Wszystko to prowadzi do jednego wniosku: dziedziczenie chorób nie jest prostym przekazywaniem defektów genetycznych, lecz dynamicznym procesem, w którym geny współdziałają z całym kontekstem biologicznym i środowiskowym. Najnowsza genetyka odchodzi od myślenia w kategoriach determinizmu na rzecz probabilistyki. Choroby przestają być dziedziczoną nieuchronnością, a coraz częściej stają się ryzykiem, które można zrozumieć, monitorować i – w wielu przypadkach – skutecznie zmniejszać.